蔡雪萍，童俊江，梁成强，蔡兰婷，吴淑敏，王 伦，孙 瑾，康俊龙，董桂江，田新华*

(1 厦门大学附属中山医院临床营养科，厦门 362000;2 福建医科大学教学医院，厦门 362000;3 厦门大学附属中山医院神经外科，厦门 362000；4 福建卫生职业技术学院健康管理系医学营养专业，福州 350000)

出血性脑血管病(hemorrhagic cerebrovascular disease,HCVD)包括蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)、脑出血和其他颅内出血，具有高致死率、致残率的特点，约占脑卒中的20%～30%[1]。神经病变可造成或加速肌肉减少症(sarcopenia)的发生[2]，肌肉减少症与老年人骨折风险的增加有关[3]，且有研究发现脑出血患者患髋关节骨折的风险升高1.34倍[4]，这与另外2项研究结论相近[5-6]。上述结果提示及早预防脑出血患者的肌肉组织丢失可能减少卒中后髋关节骨折的发生，降低患者家庭及社会负担。但HCVD患者处于高分解代谢状态，住院期间已存在不同程度的肌肉组织丢失[7]。

应激状态下分解代谢旺盛，骨骼肌中的谷氨酰胺(glutamine,GLN)储备被耗竭后，GLN则成了条件必需氨基酸。GLN在体内参与蛋白质合成，大量实验数据证实GLN在肌肉蛋白合成及肠黏膜屏障方面有重要作用[8]。补充GLN及精氨酸制剂可增加肿瘤终末期患者去脂体重[9]；对营养不良的头颈癌患者予口服营养补充(包括omega-3脂肪酸、GLN及硒等)可调节体重、改善人血白蛋白和前白蛋白水平[10]。上述研究表明补充GLN可能对于预防肌肉组织减少有效，但均为组合补充无法区分GLN的单独效应。目前鲜有对比HCVD患者应用GLN后肌肉组织变化的研究，肌肉组织的变化体现为小腿围、上臂围、上臂肌围等体格指标的变化，因此本研究观察GLN强化的肠外营养支持对于HCVD术后患者营养相关指标及体格指标的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年9月～2019年9月在本院就诊的78例HCVD术后患者，依据随机数字表法分为干预组(39例)和对照组(39例)，其中，男性28例(占比35.9%)，女性50例(占比64.1%)；身高和体重的中位数分别为163 cm和51 kg；蛛网膜下腔出血24例(30.8%)、大脑出血46例(59.0%)、小脑出血8例(10.2%)。本研究方案经本院伦理委员会批准(XMZSYYKY-201815)。

纳入标准：受试者或其法律代表自愿签署知情同意书；年龄45～70周岁；血流动力学稳定且有营养不良风险者；肠内营养时长超过21天者。

排除标准：Hunt-Hess分级V级者；格拉斯哥(GCS)评分≥9分者；原因未明脑出血者；消瘦(BMI<18.5 kg/m2)者；肥胖(BMI≥28.0 kg/m2)者；2型糖尿病患者；肝肾功能严重受损者；心肺功能不全者；患有活动性肺结核等传染病及其他研究者认为不适宜纳入的状况及事件者；不愿意签订知情同意书者。

1.2 方法

本研究设计为随机对照单盲试验。于HCVD患者术后询问患者家属患者的基础资料，将患者经随机数字表法分为干预组及对照组，术后d 3经肠外营养予干预组丙氨酰谷氨酰胺注射液[费森尤斯卡比华瑞制药有限公司，国药准字H20053409,规格：100 ml∶20 g]0.3 g/(kg·d),qd，对照组予等氮量复方氨基酸注射液(18AA-II,费森尤斯卡比华瑞制药有限公司，国药准字H10980031，规格：250 ml∶28.5 g)0.3 g/(kg·d)，qd，干预时长7天，观察时长21天。观察两组HCVD患者术后3、10、17和24天的体格及营养相关指标(血红蛋白、白蛋白、总蛋白、上臂围、皮褶厚度、上臂肌围和小腿围)，监测两组患者的安全性指标(生命体征、血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质水平及不良反应事件)。本研究中体格指标由专人测量，测量3次后取平均值。本研究营养支持方案如下。

术后d 1和d 2：肠内营养：予热量10 kcal/(kg·d)的肠内营养混悬液[SP，百普力，纽迪希亚制药(无锡)有限公司，国药准字H20010285，规格：500 ml]，泵速25 ml/h；肠外营养：予热量12.5 kcal/(kg·d)的脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(19%)注射液(费森尤斯卡比华瑞制药有限公司，国药准字J20130180，规格：1026ml)，滴速约80 ml/h。

术后d 3～d 9：肠内营养：予热量10 kcal/(kg·d)的肠内营养混悬液[TPF，能全力，纽迪希亚制药(无锡)有限公司，国药准字H20030012，规格：0.75 kcal/ml]，泵速逐渐增加至80 ml/h；肠外营养：予热量20 kcal/(kg·d)的非蛋白热卡由中/长链脂肪乳注射液[C8-24Ve,贝朗医疗(苏州)有限公司，国药准字H20163190，规格：250 ml:大豆油25 g与中链甘油三酸酯25 g]及葡萄糖注射液(湖南科伦制药有限公司，国药准字H20058338,规格：20 ml∶10 g)，糖脂比为1∶1。氨基酸供给量为1.0 g/(kg·d)，干预组分别由丙氨酰谷氨酰胺注射液提供0.3 g/(kg·d)的氮量，复方氨基酸注射液提供0.7 g/(kg·d)的氮量；对照组氨基酸全部由复方氨基酸注射液提供，添加多种微量元素注射液(II,费森尤斯卡比华瑞制药有限公司，国药准字H32023907，规格：10 ml)、注射用水溶性维生素(费森尤斯卡比华瑞制药有限公司，国药准字32023002，规格：复方)、脂溶性维生素注射液II(费森尤斯卡比华瑞制药有限公司，国药准字H32023138，规格：10 ml)各1支。上述个性化肠外营养方案的能量、氨基酸供给量均以患者的理想体重计算，计算所得肠外营养处方提交至静脉用药配制中心完成配置。

术后d 10～d 14：肠内营养：予热量30 kcal/(kg·d)的肠内营养混悬液(1 kcal/ml)，泵速逐渐增加至125 ml/h，经鼻胃管额外予乳清蛋白0.4 g/(kg·d)。上述营养液的剩余部分均弃用。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 研究对象的基线资料

入院时GCS中位数为7分，住院天数中位数为42天。出院时，清楚患者有39例(50.0%)、朦胧者有18例(23.1%)、浅昏迷者6例(7.7%)、中昏迷者有15例(19.2%)，见表1。

表1 研究对象的一般资料

2.2 HCVD患者营养相关指标

患者在院期间血红蛋白降低，术后d 10、d 17和d 24的血红蛋白水平均低于术后d 3；白蛋白及总蛋白水平在术后d 3、d 10、d 17和d 24未见统计学差异。干预组及对照组在术后d 3、d 10、d 17和d 24的血红蛋白、白蛋白及总蛋白水平均未见统计学差异，见表2。

表2 研究对象的营养相关指标

2.3 HCVD患者体格指标

患者在院期间上臂围、肱三头肌皮褶厚度、上臂肌围和小腿围降低，术后d 10、d 17和d 24的体格指标均低于术后d 3。干预组及对照组在术后d 3、d 10、d 17和d 24的上臂围、肱三头肌皮褶厚度、上臂肌围及小腿围均未见统计学差异，干预组的上臂围和上臂肌围的变化量2及变化量3均小于对照组，见表3。

表3 研究对象的体格指标

3 讨论

本研究对比谷氨酰胺强化的肠外营养干预HCVD患者与对照组的体格指标差异，发现患者住院期间的上臂围、肱三头肌皮褶厚度、上臂肌围和小腿围呈下降趋势。本研究的患者术后d 3～d 10上臂围平均数从27.2 cm下降至26.6 cm，减少量为0.6 cm。在印度的一项研究发现SAH患者入院后 d 7 上臂围中位数从29.3 cm下降至27 cm[11]，减少量为2.3 cm，上臂围下降程度远大于本研究。该研究并未阐述SAH患者的营养支持方案、能量目标及蛋白质供给量，存在能量及蛋白质均未达到目标量的可能。另一方面，应激后的1～2天为急性早期，分解代谢远大于合成代谢，应激后3～7天合成代谢才逐渐增加[12]，出现上臂围下降程度的不同可能与本研究术后d 3才开始监测上臂围避开了急性早期有关。

此外，本研究还发现干预组的上臂围和上臂肌围在术后d 3～d 17的减少量、术后d 3～d 24的减少量均小于对照组，提示含谷氨酰胺的肠外营养配方可能改善HCVD患者住院期间肌肉组织丢失的情况。营养干预措施应注意对能量、蛋白质等营养素的摄入量进行个体化及一致性管理，因此本研究对干预组和对照组采用等氮等能量的营养支持方案，说明GLN相对于其他等氮量的平衡型氨基酸制剂，可能改善HCVD患者住院期间肌肉组织丢失的问题。上臂肌围可反映机体蛋白质的代谢情况且对预测SAH术后是否存活至关重要，Dhandapani等[11]观察SAH患者至术后3个月，仍存活的SAH患者入院后一周上臂肌围降低的数值低于术后死亡组。遗憾的是，本研究中患者在院期间上臂肌围均降低，术后d 10、d 17和d 24的上臂肌围均低于术后d 3，而在中国的一项以颅脑外伤患者为观察对象的研究中，蛋白质的供给量达到2.0 g/(kg·d)，GLN强化组的上臂围和上臂肌围在干预14天后平均值高于干预前[13]。这可能与本研究蛋白质供给量[1.4 g/(kg·d)]虽然达到指南推荐量但仍略有不足、干预时长较短有关。虽然本研究中的患者在住院期间的上臂肌围呈下降趋势，但白蛋白及总蛋白水平未见明显的下降趋势，这可能与本研究中的患者术后 24 h 内便启动肠内营养，有利于恢复患者的黏膜屏障且本研究能量及蛋白质均达到指南推荐量，从而改善了机体的营养状态有关[14-15]。

本研究结果表明补充谷氨酰胺对于HCVD患者在减少肌肉组织丢失方面有积极意义，但一些研究对GLN在重症患者中的临床应用持反对意见[16-17]。2013年Heyland等[16]纳入加拿大、美国和欧洲40个重症监护病房(ICU)的1223例患者，分为谷氨酰胺组、抗氧化剂组、联合谷氨酰胺和抗氧化剂组、安慰组，认为接受GLN治疗的危重症患者28 d死亡风险更高(32.4%vs27.2%，OR=1.28，95%CI=1.00～1.64，P=0.05)，且对器官功能衰竭和感染并发症的发生没有影响，也不能缩短住院时间，对ICU住院时间也无影响。但上述研究存在选择偏倚，GLN组有更严重的器官衰竭，这在很大程度上解释了较高的死亡率；另一方面，研究中使用的GLN剂量过高[0.5 g/(kg·d)]，而临床使用剂量通常为0.2～0.3 g/(kg·d)，因此上述研究的结果不宜推广。而且，补充GLN对于HCVD患者有特殊的意义，脑卒中时脑细胞外谷氨酸升高，GLN则代偿性下降，大量蓄积的谷氨酸具有兴奋性毒性，与脑损伤有关，脑卒中后补充谷氨酰胺可促进星形胶质细胞对神经系统损伤的修复[18]。此外，系统评价提示含GLN的肠外营养可降低颅脑外伤患者肺部感染发生率及血糖水平[19]。但现有专家共识[20]对HCVD患者使用GLN的剂量、使用时间、周期、途径未作明确说明，Chen等[21]认为应检测体内谷氨酰胺浓度后进行补充，当谷氨酰胺血清水平<420 μmol/L时才有补充的必要性。这也是本研究的局限所在，未对HCVD患者在脑血管事件后及术后的血清GLN水平进行测定再选择干预起始时间，也未见相关报道。以上几个方面有待更多的研究者进一步探索。