张文鑫，王奎鹏，曹英杰

(河南中医药大学第一附属医院，郑州 450000)

阿卡波糖是从放线菌中分离得到的含有一个不饱和环多醇的、由4个单糖构成的寡糖，通过竞争性抑制α-糖苷酶活性，延缓淀粉类分解成葡萄糖并入血的过程，以此达到降血糖的目的，且以降低餐后血糖为主[1]。我国居民以碳水化合物为主的饮食结构导致糖尿病患者使用阿卡波糖比较普遍。《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》高血糖治疗路径中，α-糖苷酶抑制剂的使用推荐仅次于二甲双胍[2]。阿卡波糖在临床应用广泛，不良反应比较少见。本文检索近20年关于阿卡波糖的文献，整理分析其所致不良反应(adverse drug reactions，ADR)的个案报道，为临床合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在中国期刊全文数据库，以“阿卡波糖”“不良反应”“过敏”等为关键词，检索2000～2020年收载的关于阿卡波糖ADR的个案文献报道，共查阅到符合标准的文献17篇[3-19]。

1.2 方法

采用回顾性研究及文献计量学方法，统计和分析查阅的17例阿卡波糖所致ADR病例报告中患者的年龄、性别、用药剂量、ADR发生时间、ADR临床表现、ADR转归时间及处理结果等信息。

2 结果

2.1 性别与年龄

17例ADR个案报道中，从性别分布来看，男性8例(47.06%)，女性9例(52.94%)，男女比例为 1∶1.125；从年龄分布来看，平均年龄为64.06岁，最小年龄38岁，最大年龄81岁。参照WHO对未成年人、青年人、成年人及老年人的年龄阶段划分，将患者分为4个年龄组。其中，年龄45～60岁患者5例(占比29.41%)；大于60岁患者10例(占比58.82%)；两者累计占比达88.24%；无小于18岁的患者，见表1。

表1 患者性别与年龄分布

2.2 患者药物过敏史、用药原因及药品来源

17例ADR个案报道中，1例(5.88%)既往有磺胺类药物过敏史，属过敏体质；1例(5.88%)有罗格列酮过敏史；明确无药物过敏史者8例(47.06%)；7例患者(41.18%)药物过敏史不详。患者均患有糖尿病。药品来源于拜耳医药保健有限公司或杭州中美华东制药有限公司。

2.3 药物用法用量

阿卡波糖的一般推荐剂量为：起始剂量50 mg/次，tid；以后逐渐增加至100 mg/次，tid；个别情况下，可增至200 mg/次，tid；或遵医嘱。11例患者(64.71%)的给药剂量在推荐范围内；2例患者(11.76%)的给药剂量低于推荐起始剂量；3例患者(17.65%)的给药剂量文献描述不标准(100 mgqdpo；150 mgqdpo；200 mgqdpo)；1例患者(5.88%)的给药剂量不详。给药剂量见表2。

表2 阿卡波糖所致ADR的患者给药剂量

2.4 ADR发生时间

17例患者ADR发生时间与用药时间参差不齐：1周内发生者12例(70.59%)；4例(23.53%)发生时间超过1周；1例(5.88%)记录不详。其中，发生时间最短的为用药2 h，最长的为用药5个月。阿卡波糖所致ADR的发生时间见表3。

表3 阿卡波糖所致ADR的发生时间

2.5 阿卡波糖所致ADR的累及系统及临床表现

按每发生一种不良反应为1例次计算，17例病例共发生不同不良反应42例次。所致不良反应涉及全身多个系统，以皮肤及其附件损害(35.71%)和消化系统(35.71%)不良反应最为常见，其次为神经系统(9.52%)、心脑血管系统(7.14%)、全身性损害(7.14%)、呼吸系统(2.38%)和泌尿系统(2.38%)。阿卡波糖所致ADR累及系统-器官及临床表现见表4。

表4 阿卡波糖所致ADR的累及系统及临床表现

2.6 阿卡波糖所致ADR的处理结果及转归时间

17例患者中，经过停药、对症处理后，全部恢复正常。转归时间最短的1 h，最长的1个月；7天内转归的9例(占比52.94%)。阿卡波糖所致ADR的转归时间见表5。

表5 阿卡波糖所致ADR的转归时间

3 讨论

数据库中公开发表阿卡波糖ADR的个案文献17篇，其中男性8例(47.06%)，女性9例(52.94%)，性别差异并不明显。《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》指出，年龄≥40岁成年人是糖尿病高危人群的危险因素之一[20]。本研究中，大于45岁年龄段患者的ADR最多(17例，88.24%)。这与糖尿病的发病年龄相符：2型糖尿病发病率具有明显的年龄依赖性，在不同性别、地区或国家以及调查的不同时期都存在这种趋势[21]，且随着年龄增长，血糖控制不善的患者，糖尿病并发症增多并日益严重；尤其是出现糖尿病肾病的患者，药物代谢受阻，药物代谢速率减慢，药物的血药浓度维持在较高水平，从而导致ADR的发生率相应增加。

17例ADR个案报道中，1例既往有磺胺类药物过敏史，属过敏体质；1例有罗格列酮过敏史。阿卡波糖说明书明确提出，对阿卡波糖和/或非活性成分过敏者禁用，对其他未做明确说明，说明阿卡波糖的安全性比较高。阿卡波糖具有降糖作用，但不会引起低血糖，与多种其他降糖药物联用时，能进一步改善血糖控制、减少血糖波动，不增加体重，且低血糖发生更少，使用更安全[22]。17例患者(除1例剂量不详外)，每日剂量均未超过说明书规定的最大剂量，不存在超剂量使用的现象。

阿卡波糖说明书中明确收载的ADR为常有胃肠胀气和肠鸣音，偶有腹泻和腹胀，极少见有腹痛；极个别病例可能出现诸如红斑、皮疹和荨麻疹等皮肤过敏反应、水肿、轻度肠梗阻或肠梗阻、黄疸和/或肝炎合并肝损害。17例患者发生最多的不良反应是肝损害、瘙痒和皮疹。罗明媚等[23]统计20例患者肝损害发现，阿卡波糖致肝损害的最短时间为3天，最长的为17个月，中位时间为2个月；其主要临床表现为全身乏力、胃肠不适、厌食、恶心、呕吐、腹痛、黄疸、巩膜黄染、黄色尿或茶色尿等。阿卡波糖诱导的肝毒性作用机制是代谢异质性，可能通过原形或代谢产物(主要是4-甲基邻苯三酚衍生物)与细胞蛋白质共价结合后形成新加合物而起作用[24]；并进一步作为免疫靶点引发免疫反应，导致细胞膜破坏和细胞死亡，或抑制药物代谢的细胞通路等[16]。阿卡波糖选择性诱导B细胞产生特异性IgE抗体，IgE通过Fc段与肥大细胞表面相应的 FCεRI结合，引起细胞活化，细胞内颗粒的膜与胞膜融合形成管道，使之释放组胺、5-羟色胺、白三烯、慢反应物质-A等炎性介质导致机体产生荨麻疹。

17例ADR患者中，1例出现心慌、胸闷、气短，未做任何处理，1 h后自行缓解；其余患者ADR症状复杂，均停药后经过处理后才恢复正常，无死亡病例。皮肤及其附件损害转归时间最短者1天，最长1周症状完全恢复；肝功能损害恢复时间缓慢，最短的1周，最长的1个月，肝功能指标恢复正常。

综上所述，医务工作者应加强对阿卡波糖ADR的认识，过敏体质者最好慎用，提高患者用药风险意识，用药期间密切观察，加强全过程监测，降低ADR的严重程度。