朱 跃 赵 斌 王艳丽 鲁晓莉

（贵航集团302医院，贵州安顺 561000）

肺癌是目前我国发病率最高的恶性肿瘤，其致死人数大约为所有肿瘤疾病的25%[1]，而非小细胞肺癌这种常见的肺癌类型其发病率在所有肺癌中的比例为80%以上，晚期患者的生存率很低。由于该病在早期时缺乏典型的临床症状、体征，因此一般确诊时已为中晚期，目前临床上对该病的治疗以化疗、放疗等为主，虽然能够使病情得到一定程度的缓解，但效果有限。贵航集团302 医院将阿帕替尼联合放疗应用于2017 年1 月至2018 年12 月期间收入的晚期非小细胞肺癌患者的临床治疗工作中，并与单纯放疗治疗进行对照性研究，结果如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取贵航集团302 医院2017 年1 月至2018 年12 月期间收入的晚期非小细胞肺癌患者98 例，按照随机数字表法分为对照组和治疗组，各49例，对照组男性24例、女性25例；年龄 41 ～ 67 岁，平均年龄（54.35±2.11）岁；病理类型：腺癌、鳞癌、腺鳞癌患者分别为12 例、21 例及16 例；病理分期：根据TNM临床分期，Ⅲ期29例，Ⅳ期20期。治疗组男性23例、女性 26 例；年龄 40 ～ 66 岁，平均年龄（54.18±2.34）岁；病理类型：腺癌、鳞癌、腺鳞癌患者分别为11 例、20 例及18 例；病理分期：根据TNM 临床分期，Ⅲ期30 例，Ⅳ期19 期。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本次研究经医院伦理委员会批准。

纳入标准：①经细胞学或病理学检查确定符合《肿瘤分期手册》[2]中关于该病的诊断标准；②预计生存期在3个月以上；③具有完善的临床资料、检查记录以及病史等相关资料者；④患者均意识清醒，并取得患者同意，且在知情同意书上签字。排除标准：①合并咯血或凝血系统疾病以及存在胃肠道出血风险者；②合并影响生存时间的第二原发肿瘤或者非肿瘤疾病者；③哺乳期或妊娠女性；④存在精神障碍或神志不清，或存在中枢神经系统转移情况的患者；⑤对药物过敏或者无法耐受放疗者。

1.2 方法

对照组：单纯放疗治疗：患者采取双臂抱头的仰卧位，妥善固定真空体模，于体表定位做好标记，牢靠固定患者、床以及体模；对患者应用瓦里安直线加速器（上海r 星公司,钴60 陀螺放射治疗机）进行体外放射治疗，先对患者进行常规 CT 扫描，2 mm 层厚，放射剂量 220 ～ 260 cGy/次，1 次 /d，5 次 /周，总剂量 60 ～ 66 Gy/14 f。治疗组：阿帕替尼联合放疗治疗：放疗方案与上述相同，给予的阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20140103，规格：250 mg）口服，500 mg/次，1 次 /d，2 个月为 1 个治疗疗程。

两组患者均接受为期1 个疗程的治疗。随访方法：对所有患者均采用电话随访，每周一次，每次半小时，无失访情况发生。

1.3 观察指标

①病灶测量方法：采用CT 对患者病灶进行测量。②对两组患者包括CEA、CYFRA211 在内的两项血清肿瘤标志物浓度进行测定并对比。③根据常见毒性反应标准(NCI-CTC)来对两组患者在治疗期间出现的不良反应情况进行统计并对比。④疗效标准：结合《最新现代肿瘤学》[3]来对本次研究的近期疗效标准进行评价，如果患者目标病灶消失，临床症状、体征全部消失，则判定为完全缓解；如果患者目标病灶直径经影像资料测得显示缩小程度在30%以上，则判定为部分缓解；如果患者目标病灶直径经影像资料测得显示缩小程度在30%以内，或者病情稳定未出现变化，则判定为稳定；如果患者目标病灶直径经影像资料测得显示其增加程度在20%以上，或者患者出现新病灶，则判定为进展。整体有效率以完全缓解、部分缓解者总和所占比重计算；疾病控制率为以完全缓解、部分缓解、稳定者总和所占比重计算。⑤对患者开展随访工作，统计两组患者治疗后6 个月、治疗后1 年患者的生存率并对比。

1.4 统计学分析

以SPSS 23.0 的统计学软件分析数据，计量资料以（）表示，采用t 检验，计数资料以[例（%）]表示，采用χ2检验来进行正态计量数据的比较，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期临床疗效对比

整体有效率和疾病控制率，治疗组患者分别为83.67%、95.92%，显著高于对照组的61.22%、85.71%，差异有统计学意义（P ＜ 0.01），见表1。

2.2 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平对比

治疗前的CEA、CYFRA211 2 项肿瘤标志物水平，对照组和治疗组差异较小，差异无统计学意义（P ＞0.05）；接受不同方式的治疗后，两组患者的肿瘤标志物水平均呈现出下降趋势，但是治疗组均明显低于对照组，差异有统计学意义（P ＞ 0.05），见表 2。

2.3 两组患者不良反应发生情况对比

不良反应包括食欲下降、口腔黏膜炎、骨髓抑制、蛋白尿、凝血异常的发生率，治疗组和对照组比较差异较小，差异无统计学意义（P ＞0.05），见表 3。

2.4 两组患者生存情况对比

对照组治疗后6个月患者的生存率为55.10%（27/49），治疗后1 年患者的生存率为38.78%（19/49）；治疗组治疗后6 个月患者的生存率为81.63%（40/49），治疗后1 年患者的生存率为61.22%（30/49）。差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。

表1 两组患者的近期临床疗效对比[例（%）]

表2 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平（，pg/L）

表2 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平（，pg/L）

组别 例数 CEA（ng/mL） CYFRA211治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 49 25.72±3.38 15.19±2.27 11.82±2.30 5.69±0.24对照组 49 25.69±3.44 19.58±2.09 11.78±2.35 8.44±1.49 t 0.091 7.267 0.028 8.124 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表3 两组患者的不良反应发生情况对比[例(%)]

3 讨论

肺癌已经成为世界范围内癌症死亡的主要原因，在我国肺癌的发病率以及死亡率均居肿瘤疾病的首位，对患者的身体健康和生命安全构成了极大的威胁。在肺癌中，非小细胞肺癌所占的比例非常高，约为80%，由于该病初期没有明显的临床症状，因此一经确诊患者已经处于中晚期，患者的生存率较低，5 年的总生存率仅为16%左右[4]。目前临床上治疗该病的手段主要有化疗、放疗以及靶向治疗等，其中放射治疗为常用且重要的治疗方式，由于实体瘤中含有的低氧细胞能够对放射线具有抵抗作用，这是放疗治疗失败的主要因素[5]。由于患者均存在程度不同的放疗抵抗，进而会进一步增加放疗剂量，这种方式虽然使肿瘤控制率得到提高，也会导致患者周围正常组织器官出现程度不同的毒副反应[6-7]。因此如何在降低正常组织损伤的基础上提高放疗效果，是目前医疗研究的重点。

研究资料显示[8]，抗血管生成类药物与放疗治疗联合使用具有抑制肿瘤细胞增殖的效果，血管内皮细胞生长因子受体-2 抑制剂AZD2171 能够加速H460 肺癌模型肿瘤细胞的凋亡，放疗联合抗血管生成类药物应用于肿瘤疾病的治疗对肿瘤内部血管具有较大的杀伤力，能够使肿瘤血供减少，并进一步促进其凋亡，同时还能够使肿瘤内部氧分压大大提高，进而增强放疗的疗效[9]；针对放疗耐受性差的患者，可以通过上述方案来使放射剂量降低，并取得显著的治疗效果，能够使患者放疗依从性得到显著提高。阿帕替尼属于一种新型口服小分子抗血管生成制剂，对乙烯基酯树脂玻璃鳞片胶泥（VEGFR）有效抑制来取得显著的抗血管生成效果，即使在浓度很低的条件下也能够对VEGFR-2 酪氨酸激酶活性进行有效抑制，从而有效抑制肿瘤血管的生成，进一步阻断肿瘤生长[10]；而在浓度较高的条件下，则可以对血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、细胞癌基因（c-Src）及酪氨酸激酶（c-Kit）等激酶进行有效抑制，与PTK787 相比，该药物对VEGFR2 的活性作用高13.7 倍[11]；同时还能够对击倒抗性（KDR）介导的下游信号转导产生抑制作用。这种药物在放疗中能够共同起到促进肿瘤血管内皮细胞凋亡的作用，并且抗血管治疗能够显著改善肿瘤新生血管功能，从而能够保证患者血管至少在某一时间段保持正常化，这样能够使瘤细胞的放射敏感性得到有效增强。除此之外，阿帕替尼联合放疗能够使促血管生长因子水平下调，放疗治疗有可能会增加多种促血管生长因子水平，其中以VEGF、低氧诱导因子-1 较为常见[12]，这些血管生成因子的水平严重影响着治疗的敏感性、肿瘤的侵袭性，甚至是预后，因此只要有效抑制VEGF、缺氧诱导因子HIF-1（HIF-1 缺氧诱导因子）的表达就会使肿瘤放疗的有效率得到进一步提高。而阿帕替尼这种药物的应用就能够有效达到上述效果。

本次研究中，对照组采用单纯放疗治疗，整体有效率为61.22%，疾病控制率为85.71%，治疗组采用阿帕替尼联合放疗治疗，整体有效率为83.67%，疾病控制率为95.92%，可见联合治疗的效果更为显著。而且治疗组治疗后肿瘤标志物CEA、CYFRA211 明显低于对照组，治疗不良反应，如食欲下降、口腔黏膜炎、骨髓抑制、蛋白尿、凝血异常的发生率两组间差异较小。治疗后6 个月、治疗后1 年患者的生存率，治疗组分别为81.63%、61.22%，明显高于对照组的55.10%、38.78%。可见联合治疗对于患者造成的不良反应较小，生存率也更高。

综上所述，非小细胞肺癌患者应用阿帕替尼联合放疗的临床效果满意，能够有效改善肿瘤标志物水平，近期临床疗效显著，并且不会增加不良反应，治疗后的生存率相对较高，患者耐受程度高，临床应用价值显著。