查剑，曹芳芳，易招师，李小燕，陈辉，孙小兰，虞雄鹰，吴华平，陈勇，钟建民

（江西省儿童医院神经内科，南昌330006）

儿童药物难治性癫痫（refractory epilepsy，RE）是指规范应用两种可耐受的抗癫痫药物,经足疗程及剂量的单药或联合治疗仍有发作的儿童癫痫，尽管新抗癫痫药物不断运用于临床,仍有30%左右的癫痫不能得到控制,许多难治性癫痫患儿伴有认知功能迟滞或倒退[1]。 基于此,生酮饮食（ketogenic diet，KD）作为一种饮食疗法逐渐被重视及推广，研究表明其是一种有效的、不良反应轻微的、且能改善患儿认知功能的疗法[2,3]。 我们团队已在2013 年开始尝试KD 疗法的运用，有丰富的临床经验[4]。本研究旨进一步评价KD 添加治疗RE 的疗效、保留率及安全性， 评价KD 对患儿认知功能的影响，为KD 在RE 临床治疗领域的推广提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2016 年1 月-2019 年12 月在江西省儿童医院神经内科进行KD 治疗的112 例RE 患儿，本研究经江西省儿童医院伦理委员会批准。

1.2 病例选择 入组标准： ⑴确诊为RE 的患儿（符合国际抗癫痫联盟2010 年的诊断标准[1]）;⑵年龄≥3 月；⑶入组前未接受KD 治疗；4)家属同意进行KD 并签署知情同意书。 排除标准：⑴患有严重消化、心血管、呼吸、肝脏、泌尿系统或代谢性疾病，不适合KD 者；⑵先天性免疫缺陷病者；⑶有外科手术治疗指征者；退出标准： ⑴患者家属要求终止治疗者；⑵医生及治疗专家组认为患儿不适合继续坚持治疗者； ⑶中途添加其他抗癫痫治疗方案者。

1.3 方法 采用深圳捷利康生物科技有限公司生产的生酮系列产品并结合配餐进行KD 治疗。⑴入院后完善三大常规、肝肾功能、电解质、血脂等相关实验室检查及心电图、 消化道和泌尿系统彩超、脑电图、智力测试（年龄＜6 岁者完善Gesell 发育商，年龄≥6 岁者完善韦氏智力测试）等；⑵在原治疗方案不变的情况下给予禁食， 监测生命体征及血酮、血糖（q8h）；血酮值大于2.0mmol/L 或不能耐受饿或禁食24h 以上者，开始给予生酮饮食（若血糖值低于2.4mmol/L 或有低血糖反应者， 给予服用30ml 橙汁。 部分拒食患儿，加用生酮食品或配餐）；密切监测生命体征，并记录治疗日记（血糖、血酮值，癫痫发作的形式和次数、不良反应），治疗7d 左右出院；⑶定期复查血常规、肝肾功能、血脂等。 记录生酮饮食治疗前后的癫痫发作频率和不良反应发生；⑷治疗6 个月时复查智力测试；⑸6 个月内不调整其他抗癫痫方案。

1.4 随访指标 以KD 开始前1-2 个月患儿癫痫发作的形式及平均频率作为每月发作的基数。⑴随访记录KD 治疗后第1、3、6 个月的发作频率，与治疗前情况进行比较，确定疗效等级；⑵统计KD 治疗1、3、6 个月的保留率，保留率的计算方法为各个时间点仍坚持KD 的人数占总病例数的百分比；⑶监测KD 治疗的不良反应；⑷记录患儿终止KD 的时间并分析原因； ⑸记录治疗6 个月时的智力测试结果。

1.5 疗效评价 参照Engel 分级：Ⅰ级：无发作；Ⅱ级：治疗后癫痫发作减少≥90%同时＜100%；Ⅲ级：治疗后癫痫发作≥50%同时＜90%；Ⅳ级：治疗后癫痫发作减少＜50%或发作增加；治疗后发作达到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级疗效者为有效，Ⅳ级为无效。

1.6 统计学分析 本研究数据应用SPSS20.0 软件进行统计分析；本试验中的数值变量以均数、标准差、最小值、最大值和构成比来表示；疗效的评价运用采用配对卡方检验，并给出相应的P 值；发育商前后比较采用配对t 检验， 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 112 例难治性癫痫患儿，其中男72例，占64.3%，女40 例，占35.7%；起病年龄1d-8岁3 个月，平均年龄(17.02±20.58)个月；入组年龄4月-13 岁4 个月，平均年龄(44.90±38.25)个月；症状性70 例，占62.5%，隐源性42 例，占37.5%；生酮饮食前用药种类2-5 种，平均为2.75±0.76；按癫痫类型分类:婴儿痉挛（infantile spasms，IS）51 例，占45.5%，Dravet 综合征（Dravet syndrome，DS）11 例，占9.8%，Lennox-Gastaut 综合征 （Lennox-Gastaut syndrome，LGS）10 例，占8.9%，癫痫伴肌阵挛-失张力发作（epilepsy with myoclonic-atonic seizures，EMAS）5 例，占4.5%，未明确综合征35 例，占31.3%。

2.2 保留率 治疗1 个月时有3 例患儿退出，保留率为97.3%（109/112 例）；治疗3 个月时有12 例退出，保留率为89.3%（100/112 例）；治疗6 个月时共有36 例退出，保留率为67.9%（76/112 例）。各癫痫类型各时间节点的保留率详见表1； 治疗6 个月时，各癫痫类型间保留率差异无统计学意义（P＞0.05）。 36 例退出的患儿中有24 例因KD 治疗效果为达到家属预期退出，占66.7%（24/36 例）；9 例因家长无法配合退出； 占25.0%（9/36 例）；2 例患儿因营养状况差，出现反复感染退出，占5.6%（2/36例）；1 例因经济条件差退出，占2.8%（1/36 例）。

表1 各个癫痫类型各时间节点的保留率[例（%）]

2.3 疗效 治疗1 个月时有109 例患儿仍坚持KD治疗， 达到无发作的有17 例， 占15.6%（17/109例），有效的72 例，占66.1%（72/109 例）；3 个月时有100 例患儿坚持KD 治疗且未有添加其他治疗方案，无发作的22 例，占22.0%（22/100 例），有效的64 例， 占64.0%（64/100 例），6 个月时有76 例患儿坚持KD 且未添加其他治疗方案，达到无发作者有29 例，占38.2%（29/76 例），有效的为63 例，占82.9%（63/76 例）。以癫痫类型分类评价疗效，各组的有效率、无发作率详见表2。

2.4 认知功能 总共有76 例患儿完成了6 个月的治疗并且完善Gesell 发育商（DQ）或韦氏智力测试（IQ），其中年龄＜6 岁的有58 例，治疗后DQ 为(57.62±10.79)，高于治疗前的(55.38±12.09)，差异有统计学意义 （t=2.23，P=0.011）； 年龄≥6 岁的有18例，治疗前的IQ 为(57.44±10.79)，也高于治疗前的(52.44±12.72), 差异有统计学意义 （t=3.82，P=0.001）。

表2 各癫痫类型各个时间节点的疗效[例（%）]

2.5 不良反应 本研究发现胃肠功能紊乱是KD 最常见的不良反应，其中呕吐23 例（20.5%）、腹泻17例（15.2%）、便秘12 例（10.7%），经调整饮食方案，症状逐渐缓解；厌食25 例（22.3%），经加用配餐饮食后改善；8 例(7.14%)患儿出现肺部感染，经相应抗感染治疗症状消失；3 例(2.7%)嗜睡患儿经2 周左右逐渐适应；2 例(1.8%)有尿液结晶，经增加饮水量和枸橼酸钾的剂量，2 个月后复查结晶消失；2例(1.8%)患儿因体质差反复感染而给予终止KD。

3 讨论

KD 是一种高比例脂肪，适量蛋白质，低碳水化合物饮食，自1921 年开始运用与RE 的治疗，目前有百年历史，我国于2004 年引入后，目前已有越来越多的医疗单位开展KD 疗法[5]。 我们团队在2013 年开始KD 治疗的初期观察，但病例数少。 本研究拟在进一步评价KD 治疗RE 的保留率、疗效、不良反应及对患儿认识功能的影响。

保留率方面，KD 刚开始引入国内时， 其保留率不高， 纳入299 例RE 的多中心研究中，3、6 个月的保留率分别为65.9%、44.8%[6]。 随着KD 的推广，家长们对其认识的加深，依从性也逐渐增加。2019 年王静等运用KD 治疗31 例RE 患儿3、6 个月的保留率分别为87.1%、71.0%[7]； 一荟萃分析总结国内10 余年来KD 治疗RE 的文献， 纳入331例 患 儿，KD 治 疗1、3、6 个 月 的 保 留 率 分 别 为93%、80%、70%[8]；我们的研究KD 治疗1 个月时保留率为97.3%；治疗3 月时保留率为89.3%，治疗6个月时保留率为67.9%。 与国内报道相比，治疗1、3 个月稍高于既往研究，可能与1)目前家属对KD的认识逐渐加深;2)我们团队以开展KD 多年，有较为丰富的临床经验有关[4,9]。治疗6 个月时保留率较3 个月时下降明显，稍低于既往研究，分析与我们研究的退出标准相关，治疗6 个月内即使仍在KD治疗若添加其他抗癫痫方案者均给予退组， 不纳入保留率计算； 研究发现有相当部分病例虽治疗有效但因未达预期加用了其他抗癫痫治疗方案。若按各癫痫类型分析，治疗6 个月时IS 保留率62.7%，DS 保留率81.8%，LGS 保留率60.0%，EMAS保留率80.0%，未明确的保留率71.4%；DS 及LGS的保留率偏高， 但各种癫痫类型间的保留率无明显统计学差异（P＞0.05），可能与DS、LGS 的入组病例数少相关。 进一步分析病例退出的原因，主要是因疗效不佳，占66.7%。 也与既往报道相似[7]。

疗效方面， 一项纳入了19 个研究中心1084例患儿的Meta 分析，KD 治疗6 个月时，约60%的患儿发作频率减少了50%以上[10]。 Martin 等[11]和Kossoff 等[12]的研究也得到相似结论。国内的荟萃分析提示1 个月时的有效率为57%，3 个月时的有效率为68%，6 个月时的有效率为76%， 提示有效率有逐渐提高趋势[5]。 我们的研究在治疗1、3、6 月的有效率分别为66.1%（72/109 例）、64.0%（64/100例）、82.9%（63/76 例）， 治疗1、6 个月时的有效率高于既往研究； 可能与目前KD 方案更为成熟、家属接受程度提高、IS 占的比重较大有关；治疗3 个月时的有效率稍降低， 考虑与我们研究的退出标准相关 （部分患儿在治疗3 个月内虽有效但未达家属预期， 已尝试在外院或自行添加其他抗癫痫方案而成为退出病例）。我们研究中的无发作率1、3、6 个 月 时 分 别 为15.6%（17/109 例）、22.0%（22/100 例）、38.2%（29/76 例），随着时间延长而逐渐增高，与既往的报道相似[6-9]，提示KD 治疗RS 达到无发作是需一定过程的，随着治疗时间延长，坚持生酮饮食的患儿获益更大， 有效率与无发作率均增高。 按各癫痫类型分析，治疗6 个月时，IS 的有效率为87.5%，无发作率为46.9%；DS 的有效率为88.9%， 无发作率为44.4%；LGS 的有效率为83.3%，无发作率为16.7%；EMAS 的有效率为50.0%,无发作率为25.0%； 未明确的有效率为80.0%，无发作率为32.0%。 IS 的有效率、无发作率与既往研究相似[13]，但本研究DS、LGS、EMAS 病例数少，需进一步扩大样本量研究。

如何提高患儿的认知功能也是RE 患儿治疗中不可忽视的重任。有研究发现长期接受KD 治疗的患儿，随着癫痫发作的减少，患儿生活质量有明显改善，反应灵敏度有一定程度的提高，并愿意与父母积极的交流沟通[11-13]。 国内朱登钠等也有类似报道[14,15]。本研究总共有76 例患儿完成了6 个月的治疗并且完善Gesell 发育商（DQ）或韦氏智力测试（IQ），其中年龄＜6 岁的有58 例，治疗后DQ 为(57.62±10.79)，明显高于治疗前的(55.38±12.09)，差异有统计学意义（P=0.011）；年龄≥6 岁的有18 例，治疗前的IQ 为(57.44±10.79)，也高于治疗前的(52.44±12.72)；差异有统计学意义（P=0.001），提示我们KD 治疗后患儿发作减少， 对认知功能的影响减少，随着年龄的增长，认知功能有逐渐追赶趋势。

不良反应方面，胃肠道功能紊乱是KD 早期最常见的不良反应，与既往报道相似[8]，经过调整饮食方案等，均可缓解。 厌食者，经过加用配餐饮食可好转。 肺部感染、尿液结晶经过相应的处理也可缓解，嗜睡患儿一般能够逐渐适应，仅2 例体质差患儿出现反复感染，给予停用KD。 提示我们生酮饮食不良反应轻微。

综上所述，KD 治疗儿童RE 有效，不良反应轻微，且能提高患儿的认知功能，可在临床推广。