董建华 黄 力 涂远茂 葛永纯

病史摘要

65岁男性患者，因“维持性血液透析34年，右手指麻木疼痛3年”，于2018-10-18入院。

现病史患者于1957年发现尿检异常，1980年血清肌酐(SCr)升高至200 μmol/L，1984年2月进展至终末期肾脏病，在国家肾脏疾病临床医学研究中心开始规律血液透析治疗至今，每周3次，每次4.5h，现透析模式为血液透析滤过(前稀释，置换液量35 L/h)，钙浓度为1.5 mmol/L超纯透析液，透析机型号贝朗Dialog+，透析器为FX60，血管通路为左前臂动静脉内瘘，血流量260 ml/min，干体重为49 kg，低分子肝素抗凝(4 000μ)，净超滤量1～2.5 kg/次，应用红细胞生成素、叶酸纠正贫血，碳酸镧降磷等治疗，曾应用碳酸钙、骨化三醇、西那卡塞等药物。2015年出现右手拇指、右手拇指、食指、中指及环指桡半侧麻木、刺痛，夜间明显，活动和甩手后可减轻，拇指活动不灵，抓握东西和写字受限，症状持续时间和程度逐渐加重。病程期间偶感不适或疲倦，睡眠质量欠佳，无其他不适，大便正常，无尿。

既往史1988年车祸致左侧肋骨骨折；1998年因左侧腕管综合征行松解手术治疗；2014年因胆囊炎性腹腔镜下胆囊切除术；2015年因右膝关节半月板损伤行关节腔注射玻璃酸钠治疗；2016年行肛周脓肿手术；2017年8月因播散性金黄色葡萄球菌感染(血流、肺部、右膝关节、皮肤软组织)行达托霉素联合利奈唑胺抗感染治疗。2004年确诊丙型病毒性肝炎，有输血史。个人史、婚育史、家族史无特殊。

体格查体血压103/62 mmHg，身高170 cm，体重49.4 kg，体质量指数17 kg/m2；神志清楚，精神好。心、肺、腹部查体阴性。左前臂动静脉内瘘区血管呈瘤样扩张，可触及震颤、可闻及吹风样杂音。上臂肌围15.1 cm，双手骨间肌萎缩；右手大鱼际肌萎缩，拇指外展、对掌动作不灵活；Phalen试验(屈腕试验)、Tinel征(神经叩击试验)和指压试验阳性；左手掌见陈旧性手术瘢痕(图1)。双下肢不肿。

图1 手部体格检查A：右手鱼际肌萎缩明显，“猿手畸形”；B：双手屈腕功能障碍

实验室检查

血液学检查 白细胞3.7×109/L，血红蛋白105 g/L，平均红细胞容积109.4 fL，平均血红蛋白浓度323 g/L，平均红细胞血红蛋白量35.4 pg，网织红细胞101.5×109/L，血小板86×109/L。白蛋白37.1 g/L，球蛋白29.7 g/L，前白蛋白252 mg/L，血钾5.0 mmol/L，血钠144.3 mmol/L，血氯99 mmol/L，总二氧化碳28 mmol/L，血磷1.47 mmol/L、血钙2.19 mmol/L，血尿酸457 μmol/L，碱性磷酸酶52 U/L，谷丙转氨酶34 U/L，谷草转氨酶33 U/L，总胆红素8.6 μmol/L，三酰甘油1.12 mmol/L，总胆固醇3.31 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇1.71 mmol/L。空腹血糖4.88 mmol/L，糖化血红蛋白4.5%。C反应蛋白<0.5 mg/L。N端脑利钠肽前体3 187 pg/ml，心肌酶谱正常。血栓弹力图正常。

透析前：血尿素氮19.4 mmol/L、SCr 679.8 μmol/L；透析后：血尿素氮5.9 mmol/L、SCr 250.2 μmol/L；平衡Kt/V 1.19、单室Kt/V 1.34、尿素下降率(URR)69.8%，标准化蛋白质分解代谢率(nPCR)1.27 g/kg/d。

血β2微球蛋白(β2-MG) 26.1 mg/L(透析前)、 11.6 mg/L(透析后)，单次透析清除率55.6%。

贫血相关检查 血清铁29 μmol/L，转铁蛋白饱和度65%，铁蛋白>1 500 μg/L；叶酸20 nmol/L，维生素B12606 pmol/L。

免疫学检查 甲状旁腺素116.4 pg/ml，总25羟维生素D 68.75 ng/ml。免疫球蛋白IgG 18.6 g/L、IgM 0.799 g/L、IgA 1.36 g/L、IgE<20 IU/ml；血κ轻链194 mg/L、λ轻链 362.5 mg/L，κ/λ 0.54；免疫固定电泳未见单克隆免疫条带。癌胚抗原、甲胎蛋白正常。

其他 丙型肝炎病毒抗体阳性，丙肝病毒RNA<50 IU/ml；大便潜血阴性。

辅助检查

双侧腕关节MRI 双腕手舟骨、月骨、三角骨、头状骨内多发囊变伴关节腔内滑膜增厚；双腕指屈肌肌腱、右侧伸肌肌腱周围腱鞘积液，部分肌腱变性考虑，双腕三角纤维软骨盘损伤(图2)。

图2 右侧腕关节MRIA：三角骨、头状骨内多发囊变(红色箭头)；B：关节腔内滑膜增厚(蓝色箭头)、腱鞘积液(黄色箭头)

肌电图 双侧大鱼际肌神经源性损害，伴自发电位(纤颤电位)。运动神经传导速度：双侧尺神经、正中神经均正常；感觉神经传导速度：右侧正中神经：指ⅡⅢ感觉神经动作电位波幅降低，指ⅢSCV减慢；左侧正中神经：指ⅡⅢ SNAP波幅降低，SCV均减慢。

心电图 心率73次/min，窦性心律，低电压趋势。

心脏超声 各心腔内径正常，室间隔及左室后壁厚度正常，轻度二尖瓣反流，主动脉瓣钙化并轻度反流，射血分数63%。腹部超声：肝囊肿，胆囊切除术后，脾大。

钙化评分 冠状动脉CT：冠状动脉钙化Agatston评分总积分为0分。腹部侧位片：腰2轻微楔形变，腰椎轻度退行性改变，腹主动脉钙化Kauppila评分积分为0分。

骨密度 重度骨质疏松症。

CT 头颅CT：轻度脑萎缩。胸部CT：两肺少许机化性炎症，两肺少许小钙化，双侧胸膜增厚。

生物电阻抗分析 体重49.4 kg、总体水28.8L、细胞外液13.7L、脂肪14.4 kg、干瘦体重6.2 kg。

诊疗分析本例患者临床特点如下：(1)老年男性，长期维持性血液透析；(2)右手拇指、食指、中指及环指桡半侧麻木伴刺痛，夜间明显；右手拇指活动不灵；右手大鱼际肌萎缩，猿手畸形；MRI示腕骨囊性病变、滑膜增厚、腱鞘积液；(3)肌电图示大鱼际肌神经源性损害；神经传导速度示正中神经损伤；(4)左手腕管综合征术后。患者临床诊断考虑如下：

腕管综合征(CTS) 患者拇指、食指、中指及环指桡侧半感觉异常，为正中神经感觉分布区域，神经传导速度亦提示正中神经损伤。正中神经是在腋部由臂丛外侧束与内侧束共同形成的一脉神经，分为肌支和皮支。神经损伤多见于创伤，亦可见于系统性疾病累及或局部压迫损伤。>60%透析患者存在周围神经病变，一般为多发性神经病变，呈对称性，常累及肢体远端，但多以双下肢为主，故本例患者不考虑尿毒症性神经病变。此外，患者血糖、糖化血红蛋白正常，不存在糖尿病周围神经病变。

压迫性正中神经损伤，病变部位不同，临床表现也不尽相同。(1)颈椎病神经根型：颈6、颈7是最易受累的颈神经根，常伴肩胛中部或上肢背侧疼痛；(2)旋前圆肌综合征：前臂近端疼痛，以旋前圆肌区疼痛为主，而且一般无夜间痛；(3)骨间前神经受压综合征：骨间前神经为纯运动支，无感觉纤维，手部感觉正常。上述正中神经病变部位表现与本患者不符。(4)腕管综合征(CTS)是由于腕管内容积减少或压力增高使正中神经在腕管中受到卡压，引起的以手指麻木为主的感觉和运动功能紊乱等一系列症候群。表现为桡侧3个半指疼痛、麻木，夜间明显，活动后减轻；病情严重者可有大鱼际肌萎缩，“猿手”畸形；屈腕试验、神经叩击试验或指压试验可呈阳性；肌电图表现为大鱼际肌失神经支配；神经传导速度表现为正中神经感觉和运动部分潜伏期延长，振幅降低，或传导速度减慢[1]。

一些疾病常致腕管内容物增大或增多，正中神经受压，产生神经功能障碍。(1)类风湿性关节炎，约70%患者合并CTS，患者类风湿因子阴性。(2)痛风结节，患者血尿酸偏高，但无痛风病史。(3)患者影像学检查未见桡骨远端骨折、腕骨骨折脱位，及腕管内屈肌腱鞘囊肿、骨质增生、脂肪瘤等导致腕管容积缩小的病变。(4)系统性淀粉样变性，患者免疫球蛋白IgG偏高，血轻链水平较高，但轻链κ/λ比值正常、免疫固定电泳未见单克隆条带。(5)透析相关性淀粉样变(DRA)时β2-MG淀粉样物质可沉积于腕管内的腱鞘、滑膜、屈肌腱或韧带，造成腕管腔相对狭小，正中神经受压。

本例患者长期维持性血液透析，血β2-MG高，腕骨囊性骨损害，故考虑透析相关性淀粉样变致CTS，然而，确诊需完善组织病理学。

慢性肾脏病-矿物质和骨异常(CKD-MBD) 患者透析过程中存在钙磷代谢，及甲状旁腺素功能紊乱，曾应用碳酸钙、骨化三醇、西那卡塞等治疗，现服用碳酸镧降磷，现血钙、血磷维持在正常范围，甲状旁腺素偏低，心血管钙化可见主动脉瓣钙化，重度骨质疏松合并腰椎压缩性骨折。

蛋白质-能量营养不良 患者体重指数过轻，皮下脂肪减少，肌肉萎缩，血白蛋白、前白蛋白低，生物电阻抗示瘦弱，营养不良-炎症评分(MIS)为13分，为中度营养不良。

肾性贫血 患者轻度贫血，平均红细胞容积和平均红细胞血红蛋白量升高，为大细胞性贫血，血叶酸、维生素B12正常(已在补充叶酸)。患者透析充分性评估达标，血清铁蛋白>500 ng/ml，转铁蛋白饱和度>30%，不存在铁缺乏。网织红细胞增高，骨髓红系造血正常。大便潜血阴性，不存在消化道慢性失血。

治疗及随访2018-10-25行右侧腕管松解术，术中送检皮肤脂肪组织及腕横韧带行病理检查(图3)。皮肤脂肪组织轻链、刚果红染色均阴性。腕横韧带刚果红染色阳性、偏振光下间苹果绿双折光，免疫组化β2-MG阳性，轻链κ阳性(图4)，透析相关性淀粉样变诊断明确。同时继续予甲钴胺营养神经，红细胞生成素、叶酸纠正贫血，适量给予碳酸钙缓解骨质疏松，补充乳清蛋白改善营养状态。拆线后行功能恢复锻炼，右手麻木、疼痛及关节活动较前明显改善。2020年1月复查血钙血磷在正常范围，甲状旁腺素231 pg/ml，血红蛋白升至125 g/L，血白蛋白升至43 g/L，干体重上调至51 kg。

图3 腕管松解术A：腕管内正中神经明显受压；B：剪除腕横韧带、松解正中神经外膜，剪除增厚屈肌腱滑膜，解除正中神经压迫

图4 右侧腕横韧带病理A：刚果红染色阳性；B：偏振光下间苹果绿双折光；C：免疫组化β2微球蛋白阳性；D：κ轻链免疫荧光阳性

最终诊断(1) 透析相关性淀粉样变(β2-MG相关)，右侧腕管综合征，左侧腕管松解术后；(2)维持性血液透析治疗；(3)CKD-MBD，骨质疏松(重度)，腰椎压缩性骨折(L2)；(4)蛋白质-能量营养不良；(5)肾性贫血。

讨 论

透析相关性淀粉样变(DRA)主要表现为关节和关节周围组织淀粉样物质沉积，进而导致骨和关节的致残性病变，临床表现为腕管综合征、囊性骨损害与病理性骨折、骨关节病、破坏性关节病，而全身系统性淀粉样变性较少见[2]。DRA发病率随患者透析龄和年龄增长而增加，早期报道维持性血液透析患者治疗5年内DRA发病率低于5%，10年后高达65%，15年以上可达75%～100%[3]，动静脉内瘘侧或非惯用手腕管综合征发病率高[4-5]。本例老年患者透析龄长达34年，在透析第14年接受左侧(内瘘侧)腕管综合征手术治疗。随着透析技术的改进，DRA发生率有所下降。近期日本一项大型队列研究[6]，1998年36 489例HD患者的DRA(以首次腕管综合征手术治疗作为代表)发病率为1.77%，2010年166 237例HD患者的DRA发病率下降至1.3%。

β2-MG慢性聚集是造成DRA的主要原因。正常人血β2-MG水平1～3 mg/L，维持性HD患者血β2-MG约为正常人的30～50倍，但血β2-MG水平与DRA发病并无相关性[1]。通过透析治疗增加β2-MG的清除是治疗和预防DRA的基础。本例患者采用高通量血液透析(2003年～2008年FRESENIUS HF80滤器，2008年～2015年AsahiKASEI 15UC滤器，2015年至今FRESENIUS HF80滤器，均为聚砜膜材料，β2-MG筛选系数均为0.8)和血液透析滤过技术(HDF)增加血β2-MG清除效率，单次透析β2-MG清除率为55.6%。尽管高通量血液透析和HDF可大量清除β2-MG，仍然有相当多的β2-MG在体内蓄积。血β2-MG浓度在HDF后稀释治疗后90 min内反弹30%。β2-MG特异性免疫吸附[7]、基于中截留量膜的延展性透析可有效增加β2-MG清除[8]，可能是未来预防DRA的优选方案。

本例患者存在腕骨囊性骨损害，需与继发性甲状旁腺功能亢进所致纤维囊性骨炎相鉴别。但纤维囊性骨炎多累及管状骨的骨干或干骺端，如胫骨、腓骨、肋骨等，而DRA囊性骨损害主要见于滑膜关节附近。

本例患者血轻链κ、λ水平较高，腕横韧带κ轻链免疫荧光阳性，需排除轻链型系统性淀粉样变性。血轻链为大的中分子毒素(分子量κ 22.5 kD，λ 45 kD)，血液透析患者血轻链清除受限，高血轻链水平影响多形核白细胞趋化功能，但为多克隆游离轻链[9]。本例患者血清轻链κ/λ比值正常范围，免疫固定电泳未见单克隆条带，皮肤脂肪组织轻链、刚果红染色均阴性，故不支持系统性轻链型淀粉样变性。

本例患者冠状动脉钙化和腹主动脉钙化评分均为0分(经复核)，但存在主动脉瓣钙化，发生心血管疾病的风险高。血透患者肾性骨营养不良可出现低骨密度，低骨密度不能等同于骨质疏松，骨密度不能预测其骨折风险[10]。本患者骨密度减低合并腰椎压缩性骨折，为重度骨质疏松。同时PTH<150 pg/ml，无动力性骨病发生风险明显升高。治疗上存在矛盾，无动力性骨病是双磷酸盐药物使用的禁忌症，但缺少骨活检证据排除无动力性骨病，也不适宜应用用骨化三醇，而补充钙剂可能会增加心血管事件风险。重组人甲状旁腺激素，如特立帕肽等，能增加骨密度和改善骨重构，适用于无动力性骨病合并骨质疏松，但目前缺乏在透析患者临床研究的资料。治疗上本例患者使用钙浓度为1.5 mmol/L的透析液，服用非含钙磷结合剂碳酸镧，适量碳酸钙缓解骨质疏松，监测血钙、血磷、PTH水平调整碳酸钙、骨化三醇应用。

小结：本文报道一例维持性血液透析长达34年的患者合并DRA，病程中两次行腕管松解术治疗。虽然随着透析技术的不断改进，应用高生物相容性膜、超纯透析液、高通量透析器和血液滤过透析均可减少β2-MG生成和增加其清除，DRA的发病时间有所延缓，发病率有所下降，但随着透析患者生存时间的延长，DRA仍有较高的发病率，临床暂无治疗手段可以逆转DRA疾病进程，临床医生应该重视长期HD患者DRA的早期诊断和预防，以及透析充分性、CKD-MBD和营养状态的整体评估和治疗。