池锐彬 罗建锋 江嘉文 吴 瑜 周卉芬 简志刚

新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)疫情已经成为全球性公共卫生问题，严重影响人民群众的生命安全和身心健康。最近研究[1-3]表明：肾脏是新冠肺炎感染的重要靶点之一，病毒入侵直接攻击、炎症风暴以及炎症细胞浸润，引起继发性肾脏损伤。然而，目前关于新冠肺炎患者并发急性肾损伤(AKI)的临床特征、危险因素以及早期诊断等研究甚少。本研究通过回顾我市新冠肺炎确诊患者的临床资料，分析新冠肺炎患者并发AKI的临床特征和危险因素，探讨风险识别及早期诊断的方法，期望为相关的防治策略、改善预后提供临床经验和依据。

对象和方法

研究对象纳入2020-01-10至2020-03-20在中山市新冠肺炎定点医院确诊为新冠肺炎的患者。新冠肺炎采用国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》[4]标准；AKI采用2012年《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》标准及分期[5]。

排除标准慢性肾脏病终末期及透析和器官移植患者，年龄<18岁，住院时间<24h以及临床资料不全者。

临床资料收集患者人口学资料(性别及年龄)、基础疾病(高血压、糖尿病、慢性肾脏病等)，临床表现，血常规、血生化、肝肾功能，炎症反应指标(降钙素、C反应蛋白)，临床治疗方案等，记录是否发生AKI及分期、住院期间肾脏替代治疗情况，建立临床数据库。

统计学分析应用《SPSS 17.0》和Medical统计软件进行统计分析。正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以率(百分比)表示，组间比较采用Fisher精确检验或Pearson卡方检验。使用受试者工作特征曲线(ROC)及曲线下面积(AUC)评价血清肌酐(SCr)及尿素氮(BUN)对新冠肺炎患者发生AKI的预测效能。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料共有61例新冠肺炎确诊患者符合标准入选，其中危重型2例(3.3%)，普通型及轻型59例(96.7%)。入选人群中，男性30例(49.2%)，女性31例(50.8%)，中位年龄45(33.5,57)岁。9例合并高血压病(14.8%)、3例合并糖尿病(4.9%)、2例慢性肾脏病(CKD)(表1)。

SCr动态演变61例患者入院时SCr、峰值SCr以及出院SCr水平分别为66(56,75) μmol/L、79(63,86.5) μmol/L和68(59,82) μmol/L，峰值SCr水平明显高于入院SCr及出院SCr水平，差异有统计学意义(P<0.05)(图1)。

图1 不同时间血清肌酐水平

AKI发生情况8例(13.1%)患者发生AKI，AKI 1期 5例，AKI 2期1例，AKI 3期2例。2例危重型患者均发生AKI，普通型及轻型患者AKI发生率为10.2%(6/59)。患高血压病、糖尿病及CKD等基础疾病，以及年龄较大的患者，发生AKI风险更高(P<0.05)，但两组患者在性别方面，差异无统计学意义(P>0.05)。AKI组2例(25%)患者需要肾脏替代治疗和机械通气,住院时间更长[14(11,19.5)dvs18(9.3,38.3)d]，但差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

AKI和非AKI患者的比较AKI组患者入院BUN、入院SCr、峰值SCr以及出院SCr水平均明显高于非AKI组，差异有统计学意义(P<0.05)。AKI组的降钙素原高于非AKI组，血清白蛋白低于非AKI组，差异有统计学意义(P<0.05)，但两组间白细胞总数、淋巴细胞计数、C反应蛋白、直接胆红素及乳酸脱氢酶，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 患者一般资料和临床结局的比较

入院时肾功能预测新冠肺炎患者发生AKI的效能入院BUN、入院SCr及峰值SCr预测新冠肺炎患者发生AKI的AUC分别为0.854(0.740,0.931)、0.830(0.712,0.914)及0.900(0.796,0.962)(表2、图2)。

表2 肾脏标志物预测急性肾损伤的ROC效能

图2 肾脏标志物预测急性肾损伤的ROC曲线

患者的临床结局及肾功能随访本研究中所有新冠肺炎确诊患者出院时无一例死亡。两例AKI患者住院期间行肾脏替代治疗[连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)模式，治疗剂量 25 ml/(kg·h)]，其中病例1为年轻女性，无CKD基础，基础估算的肾小球滤过率(eGFR)109.6 ml/(min·1.73m2)，住院期间肾脏替代治疗15d后肾功能恢复正常，出院后随访肾功能恢复良好；病例2为老年男性，既往慢性肾脏病3期，基础eGFR为 48.7 ml/(min·1.73m2)，住院早期使用持续肾脏替代治疗，后期过渡为间断肾脏替代治疗，出院后肾功能未恢复，依赖肾脏替代治疗。

讨 论

新冠病毒属于β冠状病毒,是感染人类的冠状病毒家族第7个成员[6-7]，病毒攻击人体后可累及心、肺、肝、肾、消化道等造成多脏器功能损害[3]。由于肾脏尤其是肾小管细胞中高水平表达血管紧张素转换酶2(ACE2)，让肾脏成为新冠病毒感染入侵的重要靶点[2]。近期临床证据[8-9]表明，新冠病毒感染者容易引起肾脏损伤，加重病情并导致不良结局，而且肾脏损伤是导致患者死亡的独立危险因素。因此，提高临床医生对新冠肺炎患者发生AKI的临床特征及预后影响的认识，早期风险识别和及早诊断，采取预防和针对性治疗措施，改善临床预后。

目前尚无新冠肺炎患者发生AKI的大规模的流行病学调查研究。徐钢团队[8]研究表明，新型冠状病毒感染群体中，15.5%患者出现SCr升高，而AKI的发生率为3.2%。Huang等[10]发表研究发现,进入ICU监护治疗的新冠肺炎患者AKI的发生率23%。本研究发现新冠肺炎患者出现SCr水平明显升高(图1)，AKI整体发病率为13.1%，59例普通型及轻型患者AKI的发生率为10.2%，而危重型患者AKI发生率达到100%。从现有临床数据和报道[3,8-12]来看，AKI的发生率范围较大(0.5%～23%)，其主要原因可能与研究所在的地域、入选标准、患者基础疾病状态、诊断标准、当地监测水平以及干预措施等不同有关，有待大规模、多中心、分层次的流行病学研究进一步明确。

我们的研究发现，在61例新冠肺炎患者中患有高血压病、糖尿病、CKD的比例分别为14.8%、4.9%、3.3%，这与钟南山院士团队[9]数据基本一致。进一步分析发现，患高血压病、糖尿病及CKD等基础疾病，以及年龄较大的患者，发生AKI风险更高(P<0.05)，这些都是发生AKI的常见危险因素[11-15]，也是临床上容易第一时间获取的有用信息，临床实践中应及时获取并转化为警惕AKI发生的意识，尽早采取适当的防治措施。此外，新冠肺炎临床诊治过程中存在AKI发生的危险因素，如缺氧、休克、脓毒症、肾毒性药物、有创治疗措施等，有待于大规模临床研究进一步危险因素分析。

目前关于新型冠状病毒造成肾脏损伤的病理生理机制尚未明确。最新的新型冠状病毒感染肾脏病理检查[1]发现，患者肾脏出现不同程度的急性肾小管坏死，免疫组化提示病毒核壳蛋白抗原在肾小管富集，但肾小球损伤并不明显。但该研究更多地反映危重型新冠肺炎患者的肾脏病理特征，而普通型及轻型患者尚缺乏相关肾脏活检病理数据。近期多项研究[10,16-17]发现的新冠肺炎患者出现“细胞因子风暴”的病理生理改变，我们的研究也发现AKI组降钙素原及C反应蛋白水平高于非AKI组，支持炎症反应作用。基于以往冠状病毒感染的肾脏病理特点[18]，以及“炎症风暴”研究结果[10,16-17]，有学者推测新型冠状病毒肾脏损伤机制为病毒入侵诱发的细胞因子风暴、炎症细胞浸润和病毒直接攻击引起肾脏损伤，造成SCr或BUN升高、蛋白尿、血尿及AKI[3]。

新冠肺炎患者并发AKI后，可导致电解质、内环境紊乱等一系列病理生理改变，影响患者容量负荷管理以及药物治疗手段，影响患者预后。本研究结果提示AKI组患者住院时间延长、肾脏替代治疗需求增加，但远期预后(90d死亡率、肾脏功能恢复情况等)有待随访后进一步分析。因此，早期诊断和预测AKI，及时干预是改善预后的关键。近年来，AKI早期诊断和预测领域的研究备受关注，不可置否的是，尽管受到多种因素的影响和干扰，SCr依然是目前诊断AKI和评价AKI严重程度的金标准[5]。我们的研究发现，AKI组的入院BUN、入院SCr以及住院期间峰值SCr均明显高于非AKI组(P<0.05)，进一步的ROC曲线分析提示入院尿素氮、入院SCr及峰值SCr预测AKI发生的AUC分别为0.854(0.740,0.931)、0.830(0.712,0.914)及0.900(0.796,0.962)，都具有良好的预测能力，尤其是峰值SCr具有最佳的预测效能(图2及表2)。以往研究[19-20]发现，SCr水平上升导致AKI患者死亡率明显增加，且与上升程度密切相关；动态监测不同时间SCr水平，对预测AKI患者肾脏临床预后具有不容忽视的价值[21-22]。我们的研究发现，新冠肺炎患者出现SCr明显改变(图1)，尤其峰值SCr水平显著升高，提示潜在不良预后风险，值得临床高度关注。因此，动态连续监测新冠肺炎患者SCr及BUN的变化，不仅有助于早期预测和诊断AKI，避免“沉默器官”损伤被临床忽视，指导临床及早采取干预措施改善预后，而且有助于预测临床预后。

综上所述，新冠肺炎患者的AKI发病率较高，年龄大、罹患基础疾病者更容易并发AKI，影响临床预后，动态监测肾脏标志物有助于AKI的风险识别和早期诊断。由于本研究为单中心研究，样本较小，具有一定的局限性，有待多中心、大样本的临床对照研究进一步验证，为新冠肺炎患者AKI临床诊治提供临床经验和循证医学证据。