仓 唯，洪祖蓓，顾李颖，狄 文，邱丽华

上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科，上海市妇科肿瘤重点实验室，上海 200127

在女性生殖系统恶性肿瘤中，宫颈癌的发病率和死亡率均位列第一[1]。近年来，对宫颈癌前病变的早期诊断及有效治疗，使得宫颈癌的发病率有了显著下降[2-3]。阴道镜检查是辅助诊断宫颈癌前病变和早期宫颈浸润癌的有效手段之一，但其结果受到多种因素的影响，如宫颈转化区（transformation zone，TZ）类型[4]。本研究对517 例阴道镜下未见病变患者进行分析，探讨TZ 类型对阴道镜下未见病变者在诊断宫颈高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）中的临床意义，以期为阴道镜下未见病变患者进行随机活检提供指导意见。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2016 年6 月—2017 年5 月于上海交通大学医学院附属仁济医院宫颈疾病门诊就诊的患者。入组标准：① 人乳头瘤状病毒（human papillomavirus，HPV）高危亚型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 和68 型感染；或宫颈液基薄层细胞学检测（thinprep cytologic test，TCT）结果异常，包括无明确诊断意义的不典型鳞状细胞（atypical squamous cell of undetermined significance，ASCUS）、不能排除高级别鳞状上皮内病变的非典型鳞状 细 胞（atypical squamous cells，cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H）、低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）以及HSIL。②行阴道镜检查且未见宫颈病变。排除标准：①合并严重慢性内科疾病。②合并急性生殖道感染。③有宫颈治疗史。④临床资料不完整。最终，本研究共计纳入517 例 患者，年龄为19 ～85 岁，平均年龄（45±13）岁。

本研究已通过上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会审批（审批号：仁济伦审[2017]026 号）。所有入组患者均签署了知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 阴道镜检查及分组 采用阴道镜观察阴道及宫颈。2011 年国际宫颈病理与阴道镜联盟公布的阴道镜术语将TZ 分为3 个类型，即Ⅰ型为转化区在宫颈管口外且完整可见，Ⅱ型为转化区部分在宫颈管内且完整可见，Ⅲ型为转化区在宫颈管内且不能完整可见。依据2017 年《中国宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》关于不同转化区的表述（即Ⅰ、Ⅱ型转化区相当于完全可见转化区，Ⅲ型转化区相当于不完全可见转化区），本研究将纳入患者分为Ⅰ、Ⅱ型转化区和Ⅲ型转化区共2 组。

1.2.2 阴道镜下随机活检及分类 随机选取阴道镜下未见病变者宫颈的3、6、9、12 点组织进行活检。同时，Ⅲ型转化区者需行宫颈管搔刮术（endocervical curettage，ECC）；而对于Ⅰ、Ⅱ型转化区者，如存在ECC 指征，即TCT 结果为ASC-H/HSIL、HPV16/18 阳性、阴道镜检查图像不满意等，也需行ECC。随后，依据《WHO 女性生殖器官肿瘤学分类（第4 版）》，将2 组患者的宫颈组织病理学结果分为慢性炎症、LSIL 以及HSIL 共3 个类型。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0 软件对研究数据进行统计分析。定性资料以频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistics 回归模型对阴道镜下未见病变且组织学诊断为HSIL 的患者的年龄、HPV 分型、TCT 结果进行相关性分析。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 阴道镜检查结果

经阴道镜检查发现，本研究纳入的517 例患者均未见病变发生，其中Ⅰ、Ⅱ型转化区者121 例，Ⅲ型转化区者396 例。

2.2 组织病理学分析

517例阴道镜下未见病变者的随机活检结果显示，25例 为HSIL（包含4 例合并ECC 提示HSIL），63 例为LSIL，其余均为慢性炎症；其中，Ⅰ、Ⅱ型和Ⅲ型转化区患者的组织病理学结果如表1。

表1 不同转化区患者的组织病理学类型分布（n）Tab 1 Distribution of histopathological types in patients with different TZ types （n）

2.3 不同转化区患者的年龄分布

采用χ2检验对不同转化区患者的年龄分布进行分析，结果显示，Ⅲ型转化区者平均年龄45 岁，Ⅰ、Ⅱ型转化区者平均年龄36 岁；且随着年龄的增加，Ⅲ型转化区者在不同年龄分布中的占比逐渐升高（表2），其升高趋势亦具有统计学意义（P=0.000）。

表2 不同转化区患者的年龄分布[n （%） ]Tab 2 Age distribution of patients in different TZ types [n (%)]

2.4 不同转化区患者在不同年龄中的HSIL 检出率

采用χ2检验对患者经随机活检的HSIL 检出率进行分析，组织病理学结果显示，有25 例患者被检出HSIL，检出率为4.8%（25/517）。其中，15 例为Ⅲ型转化区患者，其检出率为3.8%（15/396）；10 例为Ⅰ、Ⅱ型转化区患者，其检出率为8.3%（10/121）；且后者的HSIL 检出率高于前者（P=0.000）。同时，除50 ～60 岁年龄段外，不同类型转化区患者在同一年龄段内的HSIL 检出率间差异均无统计学意义（表3）。

表3 不同转化区患者在不同年龄中的HSIL 检出率比较Tab 3 Comparison of the detection rate of HSIL in patients with different TZ in different ages

2.5 阴道镜下未见病变者HSIL 检出率的相关性分析

本研究对阴道镜下未见病变且组织病理学诊断为HSIL 的患者的检出率进行单因素Logistic 回归分析，包括年龄、HPV16/18 分型、TCT 结果及转化区类型等。结果显示，TCT 结果和转化区类型对该检出率的影响较大（P=0.003，P=0.049）。随后，对TCT 结果和转化区类型进一步行多因素Logistic 回归分析，结果显示TZ 为Ⅰ、Ⅱ型及TCT 结果异常是阴道镜下未见病变者检出HSIL 的危险因素。

表4 患者HSIL 检出率的相关性分析Tab 4 Correlation analysis of HSIL detection rate in patients

3 讨论

研究[5]显示HSIL 是一种可诱发宫颈浸润癌的癌前病变，对其进行早期诊断将在宫颈癌的预防中发挥重要作用。阴道镜检查是评估HSIL 的重要手段之一，经验丰富的检查医师借助阴道镜可直接观察宫颈，并对TZ 进行分型，发现可疑病灶[6]。尽管阴道镜指导下的活检病理是诊断HSIL 的金标准，但阴道镜下所见的病理情况与实际宫颈病变严重程度间仍存在一定的出入。有文献[7]报道，阴道镜指导下的点活检诊断HSIL 的敏感度仅为76.2%。大型宫颈癌筛查项目ATHENA（Addressing the Need for Advanced HPV diagnosis）研究[8]对所有细胞学异常或HPV 阳性者行阴道镜检查，并对其中阴道镜检查充分且未见病变者随机取1 点活检，结果发现有20.9%（81/388）为宫颈上皮内瘤变2 级（cervical intraepithelial neoplasia 2， CIN2）及以上病变（CIN2+）和18.9%（45/238）为CIN3+。另一项研究[9]也发现，在阴道镜下未见病变的女性中随机取4 点活检，共检出39%的患者为CIN2+。西班牙和荷兰两家临床中心进行的EVAH（Evaluating the Visual Appearance of cervical lesions in relation its histological diagnosis，Human papillomavirus genotype and other viral parameters）研究同样也认为，针对阴道镜下未见病变者，行随机活检同时行ECC 可以显著提高检出宫颈CIN2+的敏感性[10]。这些研究提示阴道镜下未见病变者仍存在一定的HSIL 病变，不予活检会造成一定程度的HSIL 漏诊。本研究显示，阴道镜下未见病变者经随机活检发现有4.8%发生HSIL 病变，与上述结论相 一致。

对于阴道镜下未见病变患者，如都予以活检则可能造成患者不必要的创伤以及医疗资源的浪费，因此把握在何种情况下对阴道镜检未见病变者行随机活检成为临床亟待解决的问题。既往研究[8]认为，HPV16/18 阳性是阴道镜下未见病变者检出HSIL 的危险因素。Song 等[11]发现对于阴道镜检查未见明显病变而细胞学检查提示HSIL 及以上的患者，随机活检可以发现25%的HSIL 病变。Hu等[12]研究也认为，在阴道镜检查未见病变者中，CIN2+或CIN3+的风险随细胞学异常的严重程度的增加而增加。值得一提的是，上述研究均未对入组研究对象的转化区类型进行分析。而本研究发现，除了TCT 结果异常这一危险因素外，转化区类型也可用于临床判断阴道镜下未见病变者是否有必要行随机活检；结果提示，阴道镜下未见病变者转化区类型不同，随机活检HSIL 检出率存在显著差异，即转化区为Ⅰ、Ⅱ型者的检出率为8.3% ，而转化区为Ⅲ型者则为3.8%；多因素Logistic 回归分析显示，转化区类型与阴道镜下未见病变者HSIL 检出率有显著相关性，提示对阴道镜下未见病变者中转化区为Ⅰ、Ⅱ型者可通过随机多点活检提高其宫颈HSIL 的检出率，而对于Ⅲ型转化区者的作用则相对有限。继而强调，对于阴道镜下未见病变者，需重视转化区类型的区分。

综上所述，对于阴道镜下未见病变且有指征转诊阴道镜的患者，随机活检可以帮助诊断部分漏诊的HSIL，尤其是对于Ⅰ、Ⅱ型转化区类型患者。结合转化区类型及TCT 结果对于避免漏诊阴道镜下未见宫颈病变患者中的HSIL 具有一定的指导意义。

参·考·文·献

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