王文珊，石海燕，吕炳建

近年来，一类具有胃型分化特征的子宫颈良性和恶性腺体病变逐渐被大家关注[1]。但胃型腺体病变的癌前病变仍未得到很好的阐述。子宫颈胃型原位腺癌(gastric-type adenocarcinoma in situ, gAIS)是新近报道的子宫颈原位腺癌的一种特殊类型[2]，目前，对该病变的临床病理特征和生物学行为尚未充分认识。本文报道2例非HPV相关的子宫颈gAIS，以进一步扩展对这一子宫颈腺体癌前病变的认识。

1 材料与方法

1.1 临床资料例1，44岁，因子宫颈接触性出血就诊。子宫颈液基细胞学检查无异常。本院行阴道镜下子宫颈活检提示腺上皮异型增生，后续在外院行子宫颈锥切术。例2，56岁，因经期延长伴经量增多7个月，门诊以“子宫腺肌症”入院。术前子宫颈液基细胞学检查报告“非典型腺细胞，无具体指定(AGC-NOS)”，子宫颈活检病理报告“子宫颈黏膜慢性炎，局部腺体伴幽门腺化生及不典型增生”。遂行子宫全切术+双侧附件切除术。2例HPV E6/E7 mRNA检测(Aptima)均阴性。

1.2 方法标本均经10%福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋、切片，HE染色，光镜检查。免疫组化染色采用EnVision两步法，操作步骤严格按照试剂盒说明书。所用抗体包括Ki-67、p16、p53、CK7、CK20、MUC-6、ER、PR、PAX2。

2 结果

2.1 眼观例1为子宫颈活检组织。例2为子宫全切标本，大小12 cm×10 cm×7 cm，肌层厚4 cm，肌层切面见条纹增粗，子宫颈大小2 cm×2.5 cm×2 cm，黏膜面光，切面无殊。

2.2 镜检子宫颈黏膜内腺体分布正常，部分腺体内折，局部呈微乳头状突起。腺上皮细胞复层排列，极向紊乱。细胞边界清晰，细胞质丰富，嗜酸性、粉染或泡沫样。例1，细胞轻度异型，细胞核轻微增大、深染，核分裂象罕见(图1)。例2，细胞异型性较大，细胞核增大、深染，核膜不规则，核仁较明显，偶见核分裂象和凋亡小体(图2)。偶见杯状细胞。2例病变周围均可见单纯性胃腺化生(simple gastric metaplasia, SGM)，腺体由柱状细胞构成，细胞核位于基底，无异型，细胞质丰富、透亮，边界较清楚。例2呈多灶、跳跃分布。

①②③④

2.3 免疫表型2例MUC-6均阳性(图3)，ER、PR、p16、PAX2阴性，Ki-67增殖指数30%～40%(图4)，例2 p53弥漫强阳性(“突变型”表达)。SGM中MUC-6强阳性。

2.4 病理诊断子宫颈胃型原位腺癌。

2.5 随访例1术后随访4个半月，例2术后随访5个月，目前情况均良好。

3 讨论

子宫颈癌筛查技术的普及使得子宫颈癌的总体发病率呈下降趋势，但是子宫颈腺癌的发病率相对升高。根据与高危型HPV感染的关系，子宫颈腺癌可分HPV感染相关与不相关两大类[3]。大多数子宫颈腺癌与高危型HPV感染相关，原位腺癌是HPV相关子宫颈腺癌明确的癌前病变。10%～20%的子宫颈腺癌与高危型HPV感染无关，其中大多数为胃型腺癌。胃型腺癌形态学多样，包括分化好的微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma, MDA)和分化差的非微偏离腺癌，胃型腺癌的癌前病变迄今并不十分明确。子宫颈胃型分化腺体病变包括A型隧道状腺丛、叶状增生、不典型叶状增生和胃型腺癌等一组病变。其中，不典型叶状增生和胃型腺癌的发生关系密切[4]。近来，人们认识到一类新的子宫颈胃型腺癌前驱病变，Talia等[2]在2017年将其命名为gAIS。gAIS非常少见，文献报道仅10余例[5-7]。目前对于gAIS形态特征认识还不充分，容易漏诊和误诊。在此，本文报道2例子宫颈gAIS，以拓展对其的认识。

gAIS患者年龄25～74岁，平均53岁。病变通常位于或紧邻子宫颈移行区。子宫颈黏膜内腺体保留原有分布及形态，上皮被具有胃型(幽门腺)分化的腺上皮取代，细胞质丰富，嗜酸性、粉染或泡沫样，细胞边界较清楚，半数以上病例可有数量不等的肠型上皮。上皮出现类似于不典型叶状增生的异型性，包括细胞核增大、核形不规则、核仁明显、染色质增粗、细胞极向丧失、偶见核分裂或凋亡小体、腺体内折或具有纤维血管间质的乳头样结构等[2]。细胞异型程度不一，大多比较轻微。免疫组化胃幽门黏液标记MUC-6和HIK1083阳性，ER、PR阴性，Ki-67增殖指数高低不一(1%～40%)，多数病例p53呈突变型表达模式。gAIS与高危型HPV感染无关，p16呈斑片状阳性或阴性，HPV分子检测均阴性。

gAIS需与子宫颈普通型原位腺癌、不典型叶状增生、MDA等鉴别。gAIS和普通型原位腺癌均为子宫颈腺上皮内病变，但普通型原位腺癌肿瘤细胞胞质缺乏胃型分化特征，细胞异型性明显，腺腔缘核分裂和细胞凋亡较常见，p16弥漫强阳性，高危型HPV检测阳性。gAIS、不典型叶状增生和MDA均有胃型分化特征和不同程度的细胞异型性。与非典型叶状增生不同的是，gAIS缺乏由丛状增生的小腺体围绕一个扩张导管形成小叶的结构特征。MDA是分化极好的胃型腺癌，由大小不等、形状各异的“鸡爪样”腺体组成，任意浸润子宫颈壁，常达间质深部。MDA的细胞异型性和间质反应往往轻微而局限，其与gAIS最主要的区别在于病变位于子宫颈间质内的深度超过正常腺体，或病变腺体接近厚壁血管，如果出现脉管和神经累犯也可以支持恶性诊断。而gAIS病变仅局限于先前存在的正常颈管上皮，保留子宫颈腺体原有正常结构，无间质浸润，亦无脉管和神经累犯。

本组2例病变与上述gAIS病理特征符合，此外还有两点发现值得关注。例1腺上皮细胞仅有轻度异型，易被忽略。Talia等[2]也发现大多数gAIS(8/9)为低级别细胞异型。这使得gAIS与SGM、子宫颈叶状腺增生等伴胃型分化的良性腺体病变鉴别较为困难，因为这些病变的免疫表型多有重叠。本组2例gAIS均不表达PAX2。PAX2是维持午非氏管、肾及苗勒氏管发育与分化的重要转录因子，其在正常子宫颈腺上皮、隧道样腺丛、输卵管化生、子宫颈叶状增生中呈阳性，而在大多数原位腺癌、普通型腺癌、胃型腺癌等子宫颈恶性腺上皮病变中表达缺失[8-9]。因此，PAX2表达丢失有助于gAIS的诊断。本文例2呈多中心、跳跃性分布的特点，这在文献中未曾报道。Talia等[2]报道的9例gAIS中3例病变延伸到子宫下段，其中2例累及子宫内膜。鉴于gAIS这些生长特点，加之胃型腺癌预后总体较差，易发生腹腔、大网膜等部位转移[10-11]，作者认为对于单纯子宫颈锥切的gAIS患者，即使手术切缘阴性，仍建议长期随访。对于没有生育需求的患者，建议切除子宫以降低复发风险。

总之，gAIS是一类与非HPV感染相关的少见子宫颈腺上皮原位病变。提高对该病变临床病理特征及鉴别诊断的准确认识，可避免漏诊和过度诊断。目前对该病变的临床转归、发病机制和分子机制并不十分清楚，因此还需要多中心大样本的深入探究。