（杭州师范大学附属医院 呼吸科，浙江 杭州 310015）

肺癌是全世界发病率及病死率最高的肿瘤之一，据统计资料显示非小细胞肺癌（non small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌的85%左右，严重威胁患者的生命健康[1]。目前，临床上针对晚期NSCLC 患者的治疗中，铂类化疗药物仍占主要地位，但其不良反应较为严重，使化疗药物的应用受到了极大限制[2-3]。近年来，随着对肿瘤分子生物学领域的不断深入研究，对于肺癌驱动基因的分子靶向治疗在晚期NSCLC 中获得较好疗效，其中典型代表是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKI），相比铂类化疗药物可显著延长生存期，且毒副反应较少，但仍无法避免获得性耐药[4-5]。近年来大量研究证实，中药在治疗晚期NSCLC 方面疗效较好，且不良反应少，可提高患者免疫功能[6-7]。生脉胶囊作为一种中成药，具有养阴生津、益气复脉功效，其有效成分具有抑制肿瘤生长的作用，联合EGFR-TKI 可发挥协同抗肿瘤作用。因此，本文通过分析生脉胶囊联合一代EGFR-TKI靶向治疗晚期NSCLC 的疗效，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2018年1月—2019年9月杭州师范大学附属医院收治的晚期NSCLC 患者90 例，按照随机数字表法分为生脉胶囊组、EGFR-TKI 组、联合组，每组30 例。生脉胶囊组男性19 例，女性11 例；年龄43 ～74 岁，平均（60.83±7.13）岁；临床分期：Ⅲb 期8 例，Ⅳa 期15 例，Ⅳb 期7 例。EGFR-TKI组男性17 例，女性13 例；年龄41 ～75 岁，平均（60.45±6.29）岁；临床分期：Ⅲb 期10 例，Ⅳa 期11 例，Ⅳb 期9 例。联合组男性18 例，女性12 例；年龄47 ～72 岁，平均（61.29±6.57）岁；临床分期：Ⅲb 期9 例，Ⅳa 期13 例，Ⅳb 期8 例。3 组性别、年龄、临床分期等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准①经组织学、病理学证实为NSCLC；②经胸部CT、腹部CT 或腹部B 超、头颅MRI 等检查，评估临床分期为Ⅲb 或Ⅳ期；③经EGFR 基因检测为敏感突变阳性；④卡氏功能状态量表（KPS）评分≥60 分，且预计生存期＞3 个月；⑤患者签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会审批，伦理委员会审批文号：2018KY93。

1.2.2 排除标准①近3 个月接受放化疗或治疗期间行放化疗；②合并重要脏器严重疾病、病情危重，以及生命体征不平稳；③对本研究方案中药物过敏或有禁忌证；④精神疾病；⑤合并其他恶性肿瘤。

1.3 方法

3 组患者采取常规治疗及最佳营养支持治疗。生脉胶囊组：口服生脉胶囊（正大青春宝药业有限公司，规格：0.3 g，批准文号：国药准字Z33021036，生产批号：1710072）0.9 g/次，3 次/d。EGFR-TKI 组：口服一代EGFR-TKI 靶向药物凯美纳（杭州贝达药业股份有限公司，规格：0.125 g，批准文号：国药准字H20110061，生产批号：1708251）125 mg/次，3 次/d。联合组：口服生脉胶囊和EGFR-TKI，用法用量同上。3 组疗程均为3 个月。

1.4 疗效评价标准

3 组患者于治疗2 个月后评价疗效，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。客观有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.5 观察指标

1.5.1 生存质量观察3 组患者治疗前与治疗2 个月后生存质量改善情况，以KPS 评价患者生存质量，评分0 ～100 分，评分越高患者生存质量越好。

1.5.2 免疫功能观察3 组患者治疗前与治疗2 个月后免疫功能改善情况，分别于治疗前后抽取外周静脉血2 ～3 ml，采用FACSCelest 流式细胞仪（美国BD 公司）测定T 淋巴细胞亚群变化。

1.5.3 不良反应观察3 组患者治疗2 个月期间不良反应发生情况，治疗前及每个周期结束时评估血常规、肝肾功能、心电图等。用药过程中注意监测及记录治疗相关的不良事件，如皮疹、腹泻、白细胞减少、血小板减少症等。血小板＜100×109/L 为血小板减少；白细胞＜4×109/L 为白细胞减少。

1.6 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组比较用t检验，多组比较用方差分析，方差分析的进一步两两比较用LSD-t检验；计数资料以例（%）表示，比较用χ2检验，进一步两两比较用χ2分割法（检验水准α=0.0125），P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较

3 组ORR 比较，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=9.213，P=0.002）；联合组高于生脉胶囊组和EGFR-TKI 组（P＜0.0125）；而3 组DCR 比较，差异无统计学意义（χ2=5.271，P=0.106）。见表1。

表1 3 组疗效比较 （n=30）

2.2 治疗前后KPS 评分比较

生脉胶囊组、EGFR-TKI组、联合组治疗前后KPS 评分的差值分别为（13.03±1.32）分、（11.70±2.35）分和（10.54±1.71）分，经方差分析，差异有统计学意义（F=5.421，P=0.000）；联合组低于生脉胶囊组和EGFR-TKI 组（P＜0.05）。

2.3 治疗前后免疫功能变化

生脉胶囊组、EGFR-TKI 组、联合组治疗前后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+的差值比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组高于生脉胶囊组和EGFR-TKI 组（P＜0.05）。见表2。

表2 3 组治疗前后免疫功能指标的差值比较 （n=30，±s）

表2 3 组治疗前后免疫功能指标的差值比较 （n=30，±s）

注：†与联合组比较，P＜0.05。

组别 CD3+/% CD4+/% CD4+/CD8+生脉胶囊组 4.58±1.24† 4.60±1.08† 0.29±0.05†EGFR-TKI 组 1.87±0.45† 1.07±0.25† 0.13±0.03†联合组 7.67±1.75 7.13±0.63 0.54±0.08 F 值 7.182 5.831 5.362 P 值 0.000 0.000 0.000

2.4 不良反应比较

3 组皮疹、腹泻、白细胞减少、血小板减少发生率比较，经χ2检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 3 组不良反应发生率比较 [n=30，例（%）]

3 讨论

目前，外科手术仍为治疗早期肺癌的首选方法，但大部分患者在初次就诊或出现不适症状时已失去最佳手术治疗时机[8]。使用铂类化疗药物治疗晚期NSCLC 是主要方法，但由于明显的不良反应及疗效的局限性影响了肺癌的临床获益[9-10]。近年来，分子靶向治疗在具有驱动基因的晚期NSCLC 患者中疗效较好，而其中最具代表的是针对EGFR 的靶向治疗[11]。临床研究显示，EGFR 突变状态是肺癌患者对吉非替尼疗效的强预测因子，奠定了肺癌分子靶向治疗的基石[12]。随后大量研究证实，存在EGFR 突变的肺癌患者接受EGFR-TKI 治疗的疗效显著优于传统化疗，一线治疗的中位生存时间可达9 ～13 个月，且不良反应及生活质量要显著优于化疗[13-15]。因此推荐EGFR-TKI 作为EGFR 突变阳性NSCLC 患者的一线标准治疗方案。虽然EGFR-TKI 能提高NSCLC 患者的临床获益，但是最终不可避免会出现获得性耐药，中位生存时间为9 ～13 个月，然后出现疾病进展，这也成为了困扰EGFR-TKI 治疗效果的一大难题。尽管应用EGFR-TKI 的不良反应相比传统化疗少，但是仍存在皮疹、腹泻等胃肠道相关不良反应，因此为了进一步缓解或克服获得性耐药的出现，延缓肿瘤的进展过程，并延长患者的总生存期及提高患者生活质量，如何在EGFR-TKI 治疗的基础上配合新的具有协同效果的治疗药物，成为急需攻克的关键问题[16-18]。

生脉胶囊主要包括红参、麦冬、五味子等，具有益气复脉、养阴生津功效。现代药理研究表明，生脉胶囊中的主要有效成分为人参皂苷，具有较强的抗肿瘤作用，可抑制肿瘤细胞的增殖，人参皂苷Rh2 可上调P21，下调肿瘤细胞Cylin D1，并且还可阻滞细胞于G0/G1期，从而抑制细胞增殖。人参皂苷可诱导细胞分化，人参皂苷Rh2 可促使肿瘤细胞向正常细胞转化，并且细胞分化成熟度与人参皂苷Rh2 浓度呈正相关。人参皂苷Rh2能够激活Caspase-9/Caspase-8途径，进一步诱导肿瘤细胞凋亡。人参皂苷可抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。人参皂苷Rg3 为中药血管生成抑制剂，不同于化疗和小分子靶向药物作用于肿瘤细胞本身，抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，可使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成，其独特的作用机制给多方案联合治疗肿瘤提供新方向。有研究显示，人参皂苷Rg3 可抑制EGFR 及血管内皮生长因子信号通路，最终激活肺癌的凋亡[19]。另外，人参皂苷Rg3还可作用于细胞生殖周期的G2期，抑制癌细胞有丝分裂前期蛋白质和ATP 的合成，使癌细胞的增殖生长速度减慢，并且与铂类化疗药物治疗晚期NSCLC 患者也有协同作用，增强了治疗效果，延长患者的生存期[20]。另外生脉制剂对治疗NSCLC 化疗过程中出现的各种不同的不良反应，具有较好的疗效。由此可见，生脉胶囊联合EGFR-TKI 具有协同抗肿瘤作用，能够延长晚期NSCLC 患者生存期及提高生活质量。本研究表明，联合组ORR 高于生脉胶囊组和EGFR-TKI 组，提示生脉胶囊联合一代EGFR-TKI 靶向药物凯美纳治疗晚期NSCLC 疗效较好；联合组治疗前后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+的差值高于生脉胶囊组和EGFR-TKI 组，提示生脉胶囊联合一代EGFR-TKI 靶向药物凯美纳可提高患者免疫功能。

综上所述，生脉胶囊联合一代EGFR-TKI 靶向药物凯美纳治疗晚期NSCLC 疗效良好，可改善患者生存质量，提高免疫功能。但本研究仍存在一些不足之处，如纳入样本量相对较少，纳入观察指标相对较少，后续研究中将增加样本量和观察指标进行分析。