姜 超，王 婷，方邦江，任东峰，李豪鹏，徐中菊

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS) 严重危害人类的健康[1]。有研究显示，AIS的终身风险以东亚国家最高，其中中国达39.3%[2]。那么，如何更早地干预以及选取最有效的评估手段对于AIS的防治至关重要。此外，病人报告结局评价(patient-report outcomes，PROs)、关注病人更多的日常生活能力的社会参与度是目前临床最为推崇的评价个体残障功能的临床评价体系[3-4]。更多的研究采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS )评分、Barthel指数(Barthel Index，BI)评分、日常生活能力(activities of daily living，ADL)评分、中风影响量表(Stroke Impact Scale，SIS)评分等评价脑卒中病人临床症状及生活质量的改善。但以人为评价量表为主的体系中，大多缺乏合适的中医证候因素评价，不利于判断中医药干预措施的有效性[5]。如何量化反映AIS症状、体征，建立符合中医药治疗AIS的病人报告结局评价是判定AIS中医疗效的关键。中风中医证候积分量表(the Stroke Scale of Traditional Chinese Medicine，SSTCM)能更早地反映中医药治疗AIS效果的动态变化，研究显示，SSTCM具有良好的临床信度和效度[5-7]。本研究拟采用SSTCM进一步探讨益气活血方调节微栓子(microembolics，MES)对AIS病人生活质量的影响，客观评价益气活血方治疗微栓子阳性AIS的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 研究对象 选取2015年5月—2018年4月，在上海中医药大学附属龙华医院急诊科、上海浦南医院中医科、兵器工业521医院神经内科、西安医学院第二附属医院神经内科住院的120例微栓子阳性AIS病人。

1.1.2 纳入标准 AIS诊断符合第四次全国脑血管疾病学术会议通过的《各类脑血管疾病诊断要点》；发病1周内采用经颅多普勒检查(TCD)发现颅内动脉微栓子；愿意服用中药并配合本研究者。

1.1.3 排除标准 年龄大于75岁，严重肝肾功能不全者，不能配合完成试验者。

1.2 研究方法

1.2.1 分组方法 按随机数字表进行分组，治疗组60例，对照组60例。

1.2.2 治疗方法 两组在共同的内科、康复治疗基础上；治疗组给予益气活血方治疗，对照组予安慰剂治疗。益气活血方组方：黄芪60 g，当归尾15 g，川芎12 g，赤芍12 g，地龙20 g，桃仁6 g，红花6 g，丹参12 g，鸡血藤12 g，桂枝6 g。早晚分服，疗程2周。安慰剂(1/20益气活血方+焦糖色)，每次200 mL，每日2次，试验期间组方固定，不加减。药物及安慰剂均由江阴天江药业有限公司生产，生产批号1602302。

1.2.3 仪器检测 使用深圳市德力凯医疗设备股份有限公司生产的EMS-9型经颅多普勒仪，分别在病人入院时、入院2周监测颞窗、双侧大脑中动脉(MCA)，监测时间30 min。微栓子监测标准：短时程<300 ms；信号强度≥3 dB背景信号；具有多频率特点，高频单方向低频部分有时双向；伴有低沉噼啪声；双深度间的时间差无法计算。

1.2.4 疗效评价 在入院时、入院2周采用NIHSS、SSTCM、ADL评分进行临床疗效评价。

2 结 果

2.1 两组基线资料比较 治疗组60例，男26例，女34例；年龄(64.02±11.37)岁；病程(45.52±3.15)h。对照组60例，男24例，女36例；年龄(63.8±11.19)岁；病程(44.73±3.32) h。两组在年龄、性别、病程等方面比较差异无统计学意义，具有可比性。

2.2 微栓子监测结果及益气活血方对微栓子的影响 治疗前两组病人微栓子数目比较差异无统计学意义(F=1.325，P=0.318)，基线资料具有可比性。治疗后，两组微栓子数目较本组治疗前均明显减少，但治疗组较对照组减少差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后微栓子数目比较 (±s) 单位：个

2.3 两组治疗前后SSTCM、ADL、NIHSS评分比较 两组治疗后SSTCM、ADL、NIHSS评分均较本组治疗前下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗后治疗组各项指标与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后SSTCM、ADL、NIHSS评分比较 (±s) 单位：分

3 讨 论

目前，中医疗效的评价多盲从于西医的评价体系，未能结合中医自身的特点，中医多偏重于病人的主体感觉，缺乏量化的客观指标，使之很难得到国际的认可。因此，探索符合中医特点的临床疗效评价体系很有必要的。对于病人的病人报告结局评价的关注为中医疗效科学量化评价提供了一种可能。证候是中医诊疗评价的核心，构建中医病证的量化评价亟须解决[8]。中风SSTCM以《中风病临床疗效评价指标体系的初步研究》筛选的中医证候指标及“缺血中风证候辨证规范”为蓝本设置，经研究发现，SSTCM总的Cronbach′α s系数为0.75～0.80，信度较好；效标相关系数为0.6～0.8，效度较好；此外，SSTCM基线到各个时点评测均有较好的反应度(P<0.05)[5-6]。运用SSTCM可有效客观地评价综合方案干预下AIS 病人临床疗效变化。

微栓子是血流中比正常血细胞体积大的异常成分，如血凝块、血小板聚集颗粒、动脉粥样硬化斑块颗粒(血小板、纤维蛋白原、胆固醇)、脂肪或气体等，这些异常物质在血流中会产生特殊的多普勒高信号，可以随时出现在心动周期的任何部位，伴有尖锐的噼啪声或乐音样声音。既往认为，微栓子常见于颅内外大动脉粥样硬化(不稳定斑块)、心脏来源(如心房颤动、心房黏液瘤、心肌梗死等)、深静脉血栓、脂肪及空气等。然而，也有一些研究发现微栓子会影响脑内小动脉[9]。微栓子游走到哪个部位就可以诱发神经功能的缺损，停留部位不同，诱发的临床症状表现不同[10]。此外，已有研究发现，微栓子与AIS发生密切相关，尽早发现、处理微栓子可能有助于AIS的防治[11-12]。研究表明，活动性微栓子可能更易发生或再发AIS；微栓子超过一定大小和数量时，易导致脑血管阻塞[13]。此外，微栓子信号的减少或消失可以作为有效抗血小板聚集治疗的标志，其对阿司匹林抵抗的早期识别可能具有重要意义[14-17]。动态微栓子监测对AIS病情的评估亦非常重要[18]。然而，目前国内有关微栓子信号及其与临床的相关研究很少。关于运用SSTCM评价微栓子阳性AIS的相关报道更为鲜见。基于此，设计了本研究，拟进一步揭示中医药防治AIS的优势。

本研究所采用的益气活血方源自治疗中风的经典名方补阳还五汤，在原方基础上加用丹参、鸡血藤、桂枝三味，据古而不泥古，更加突出益气活血之用，使其气足血行、瘀去络通，更加补“五” 全“十”[19]。国医大师张学文教授认为[20-21]，黄芪配丹参益气可救急，丹参配当归养血而治络，丹参配川芎上行乃治头，丹参配桂枝行血能通阳，鸡血藤配黄芪祛瘀不伤血。采用网络药理学方法研究黄芪防治缺血性脑卒中的分子机制发现，黄芪防治缺血性脑卒中的主要成分为槲皮素、山柰酚、异鼠李素、黄芪甲苷，作用关键靶点10个，生物功能定位在细胞核染色质、线粒体被膜，主要通路涉及炎症反应、免疫系统、细胞凋亡、内皮血管生成等方面。黄芪可通过干预细胞代谢、氧化应激、血管收缩等多个过程，促进神经元修复来发挥治疗作用[22]，故而本方仍然沿用补阳还五汤重用黄芪为君。此外，研究证明，丹参水溶性成分能明显减小大脑中动脉局灶性栓塞模型大鼠(MCAO)的脑组织梗死面积，减轻脑水肿，提高脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低丙二醛(MDA)含量，降低缺血区域白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)表达水平，具有明显的神经保护作用[23-26]；鸡血藤提取物可降低总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量，抑制5-LOX活性，降低MDA，从而发挥降脂、抗炎、抗氧化作用，改善脑细胞的能量代谢，发挥神经保护作用；桂枝的活性物质亦具有解热、抗炎、抗凝血、扩血管、神经保护等作用。现代药理学结果亦证实，此三者对于血管性疾病均具有良好的分子基础，可见在补阳还五汤的基础上，科学综合加入、合理组方制成的益气活血方，会增强原方效应进而改善AIS神经功能缺损的作用。本课题组前期基础实验发现，益气活血方可促进ApoE-/-小鼠大脑微栓子发生外渗而扩大栓子的清除，进而发挥神经保护作用[27]。

本研究发现，在常规治疗基础上，联合益气活血方治疗后，AIS病人的微栓子数量明显减少(P<0.05)，而微栓子数目的减少与病人报告结局评价效果密切相关[28-29]，分析可能因为加用益气活血方治疗后，AIS病人血管内微栓子的清除效果更为明显所致(P<0.05)[30]；此外，两组治疗后SSTCM及ADL、NIHSS均比治疗前下降，且治疗组评分下降更为明显(P<0.05)，益气活血方对AIS尤其是并发微栓子阳性的病人神经功能恢复疗效更佳，且整个过程中未见明显不良反应。从中医证候角度去深入探讨中医药多靶点干预疾病的疗效，可能有望更科学地揭示出其科学性。将中医学“辨证论治”的精华也得到尽量展现，主张中医、西医多学科参与，分阶段地个体化治疗，尽可能量化评价。在临床实际工作中需要整体与个体相结合，辨病与辨证相结合，既要体现临床个性化辨证，抓住疾病发展不同阶段的实质问题和主要矛盾，又要均衡人体整体化观念，最终找出最佳干预措施，使病人临床获益性得到最大化。

本研究初步揭示了运用SSTCM及ADL、NIHSS可有效量化评价益气活血方治疗微栓子阳性的AIS临床疗效，且可减少其复发，提高了病人回归社会的生存质量意义。