王晓静，卢波，吕志坤，王沙沙，李国珍，赵传清，何妮娜

保定市第二中心医院，河北涿州072750

症状性颅内动脉狭窄(sICAS)是引发缺血性卒中的重要病因，其中大动脉粥样硬化性卒中发生率约占缺血性卒中45%，而多数新发卒中与颅内动脉狭窄有关[1，2]。抗凝、抗血小板聚集是sICAS常规治疗手段，但继发脑卒中率仍在10%～24%[3]。匹伐他汀是第3代他汀类药物，可提高斑块稳定性、改善脑血流动力学，从而降低缺血性脑血管病事件风险[4]。近年来，中医辅助治疗在sICAS中显示出良好应用前景。中医认为，正气虚衰是sICAS的根本原因，并兼有内风、痰浊[5]，故治疗应以熄风化痰、活血通络为主要大法。研究表明，踝臂指数(ABI)可反映外周动脉狭窄情况，颈动脉内-中膜厚度(CIMT)可用以评估动脉硬化程度[6，7]，基质金属蛋白酶9(MMP-9)与金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)的动态平衡在动脉粥样硬化形成过程中发挥重要作用。基于此，本研究从斑块、狭窄处血流速度、CIMT、ABI等方面综合观察匹伐他汀联合化痰通络汤治疗sICAS患者的疗效，并通过血清MMP-9、TIMP-1水平变化探讨其可能的机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经保定市第二中心医院医学伦理委员会批准，选取2017年6月～2019年6月收治的sICAS患者。纳入标准：①符合《症状性颅内外动脉粥样硬化性大动脉狭窄管理规范——中国卒中学会科学声明》[8]中相关诊断标准；②均不伴有狭窄的串联病变；③近1个月内未服用他汀类药物；④患者及家属知情并签署知情同意书。排除标准：①伴有严重心、肝、肾、甲状腺疾患；②合并免疫性疾病或急性感染；③合并恶性肿瘤；④有脑部外科手术治疗史。共收集患者102例，依据随机数字表法分为两组各51例。观察组男32例、女19例，年龄(60.32±9.17)岁，BMI(22.15±2.03)kg/m2，狭窄位于大脑中动脉27例、大脑前动脉2例、大脑后动脉2例、劲内动脉颅内段8例、椎动脉颅内段92例、基底动脉3例，动脉狭窄率(NASCET标准)60.03%±4.42%，合并高血压28例、糖尿病13例、高脂血症25例；对照组男30例、女21例，年龄(59.28±8.24)岁，BMI(21.93±1.75)kg/m2，狭窄位于大脑中动脉26例、大脑前动脉3例、大脑后动脉3例、劲内动脉颅内段9例、椎动脉颅内段8例、基底动脉2例，动脉狭窄率59.58%±4.29%，合并高血压27例、糖尿病11例、高脂血症23例；两组性别、年龄、BMI等基本资料具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均给予抗凝、抗血小板聚集等常规治疗，以及控制血糖、血压等对症治疗；匹伐他汀2 mg/次，1次/d，口服。观察组加用化痰通络汤，1剂/d，分早、晚两次煎服。汤剂组成：白术9 g，天麻12 g，法半夏9 g，丹参15 g，香附9 g，酒大黄6 g，胆南星6 g，三七粉(冲服)3 g。舌质紫暗者加赤芍15 g、红花9 g、桃仁9 g，痰多色黄者加浙贝母9 g、瓜蒌30 g、天竺黄6 g；头晕头痛者加夏枯草、菊花各9 g，舌苔黄腻者加栀子、黄芩各9 g。两组均连续治疗3个月。

1.3 疗效评价指标检查方法 治疗前后，采用血管内超声仪行血管内超声检查，计算斑块纤维帽厚度、颅内动脉狭窄率、斑块面积；以Doppler-BoX型经颅彩色多普勒超声仪测定颅内动脉狭窄处血流速度[血管搏动指数(PI)、平均血流速度(Vm)、舒张期峰值血流速度(Vd)、收缩期峰值血流速度(Vs)]，二维超声下测定CIMT；测量踝部动脉收缩压、肱动脉收缩压，二者比值即为ABI。

1.4 血清MMP-9、TIMP-1检测方法 治疗前后抽取空腹外周静脉血5 mL，离心取血清，以双抗夹心酶ELISA法检测MMP-9、TIMP-1，试剂盒由上海恒远生物技术发展有限公司提供。

1.5 不良反应观察方法 治疗期间观察不良反应，如呕吐恶心、皮疹、头晕头痛、腹胀腹痛等。

2 结果

2.1 两组斑块及颅内动脉狭窄情况比较 见表1。

表1 两组斑块及颅内动脉狭窄情况比较

2.2 两组颅内动脉狭窄处血流速度比较 见表2。

2.3 两组CIMT及ABI比较 见表3。

2.4 两组血清MMP-9及TIMP-1水平比较 见表4。

表2 两组颅内动脉狭窄处血流速度比较

表3 两组CIMT及ABI比较

表4 两组血清MMP-9及TIMP-1水平比较

2.5 两组不良反应发生率比较 观察组不良反应发生率13.73%，对照组为9.80%，两组不良反应发生率差异无统计学意义。

3 讨论

大量研究表明，他汀类药物能在有效调节血脂异常状态的同时，抑制甚至逆转动脉粥样硬化的发生发展。但阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀类药物在发挥抗炎、稳定斑块等作用的同时，对肝脏毒性作用明显，患者治疗依从性低。匹伐他汀钙是第3代他汀类药物，含合成环丙基与氟苯基侧链的独特结构，药理活性显著优于以往他汀类药物，且生物利用度、排泄率均较高，显示出更好的安全性与耐受性[9]。化学药物治疗的缺点在于局限于单一途径或环节，而中医药优势在于多途径、多环节的调节作用。

sICAS属中医“中风”范畴，《素问·阴阳应象大论》指出：“年四十而阴气自半，起居衰矣”，而sICAS以中老年人居多，故认为正气虚衰是其根本原因。sICAS患者正虚的同时，往往兼邪实存在。众邪之中，内风为首。《临证指南医案·中风》曰“精血衰耗，水不涵木，木少滋荣，故肝阳偏亢，内风时起”。其次，痰浊也不可忽视。《丹溪心法·中风》曰“中风大率主血虚有痰”，并提出“治痰为先”。因此，治疗sICAS必须祛风、化痰、活血三者并驾齐驱。脾主健运，运化水液；若脾虚健运失职，则水湿停滞，聚而成痰。化痰通络汤中半夏、白术归脾、胃经，共为君药，半夏燥湿化痰，白术燥湿利水、健脾益气；二者合用，健脾燥湿，化痰息风之力增强。胆南星归肝、脾经，可息风定惊、清热化痰；天麻归肝经，以平肝息风见长；香附归肝、脾经，丹参归心、肝经，可行气解郁；以上四药主归肝经共为臣药，以疏肝理气，调畅气机，协调脾胃升降。三七粉与丹参佐以君、臣，协调增强活血祛瘀之功。痰浊内生，冲任失调，则气滞血瘀。大黄为使，通腑泄热，涤除痰热积滞。诸药合用，痰浊化，瘀血散，脉络通则诸症除，标本兼治。现代药理研究表明，白术主要成分为苍术酮、苍术醇、苍术内酯等，具有调节胃肠保肝利胆、提高免疫、抗凝血等作用；天麻可降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，进而改善脑血管系统血供；丹参具有强心、扩张血管、改善微循环、抑制血栓形成、抗炎、抗过敏等作用[10,11]。刘东坡[12]研究显示，化痰通络汤应用于脑梗死患者，可有效调节血脂指标，明显降低CIMT、颈动脉粥样硬化斑块总积分与斑块面积。本研究发现，化痰通络汤可进一步降低sICAS患者颅内动脉狭窄率，一定程度使斑块退缩，同时增加纤维帽厚度，进而有效抑制斑块进展，增加斑块稳定性，可改善颅内动脉狭窄处血流动力学，从而降低CIMT、提高ABI。我们认为，匹伐他汀、化痰通络汤均具有调节血脂作用，协同抑制动脉粥样硬化病变发展；同时，天麻、丹参等药物的抗氧化、抗炎、改善血管内皮功能等作用，可延缓或逆转粥样硬化斑块形成，抑制纤维帽形成和破裂。

研究表明，MMP-9和TIMP-1的动态平衡在动脉粥样硬化形成过程中发挥重要作用[13]。MMP-9作为MMPs重要成员，可高效降解基底膜Ⅳ型胶原，降解内皮基底膜，破坏内皮屏障功能，促使动脉粥样硬化发生[14]。TIMP-1为MMP-9内源性特异性抑制因子，阻断MMP-9与底物结合，维持正常的胶原系统的降解和增生[15]。本研究结果显示，治疗后观察组较对照组血清MMP-9水平降低而TIMP-1水平升高，可能与化痰通络汤的活血化瘀作用有关。黄曾艳等[16]研究显示，活血化瘀中药可降低血清MMP-9水平而增高TIMP-1水平，改善动脉粥样硬化患者血瘀征象。由此可见，匹伐他汀联合化痰通络汤治疗sICAS患者，可能通过调节血清MMP-9、TIMP-1水平，改善颅内动脉狭窄处血流速度，增加斑块稳定性，从而降低CIMT、提高ABI，且安全性高。