张贤雨，马欢，席强，杜炜，冀鑫，闫洁诚，张志林，李锦秋

河北北方学院附属第一医院，河北张家口075000

目前，临床对于局部晚期宫颈癌患者，同步放化疗是首要治疗手段；体外延伸野放疗与顺铂同步化疗较为常用，可有效控制肿瘤进展，延长患者生存期，但复发转移率仍较高[1]。Gao等[2]研究显示，局部晚期宫颈癌患者同步放化疗后开展巩固化疗，可明显改善患者预后，延长临床生存时间。近年来，TP方案化疗在宫颈癌治疗方面展现出良好效果[3]。研究表明，微小RNA(miRNA)具有调控肿瘤细胞恶性生物学特征的作用[4]，miR-155、miR-24就是其中研究较深入的两种。本研究观察了局部晚期宫颈癌患者同步放化疗后应用TP方案巩固化疗的效果，并通过检测血清miR-155、miR-24水平变化探讨其可能的机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会批准，选取2015年4月～2017年2月我院局部晚期宫颈癌患者。纳入标准：①经病理学检查证实为宫颈癌；②临床分期ⅡB～ⅣA期；③年龄<70岁；④首次接受治疗；⑤卡氏评分≥70分；⑥预估生存期≥6个月；⑦认知功能良好，无沟通交流障碍；⑧腹部CT明确有腹主动脉旁淋巴结转移；⑨患者知晓本研究，已签署同意书。排除标准：①合并其他原发性肿瘤；②合并严重感染性疾病；③对本研究药物过敏；④有重要脏器严重病变；⑤血液系统疾病；⑥处于妊娠或哺乳期；⑦依从性差，不能配合完成研究。共收集患者62例，以随机数字表分为两组各31例。观察组年龄(57.83±6.08)岁，体质量(54.93±5.46)kg，临床分期ⅡB期7例、Ⅲ期16例、ⅣA期8例，病理分型为鳞癌15例、腺癌10例、腺鳞癌6例，绝经26例、未绝经5例，吸烟酗酒7例；对照组年龄(56.69±6.65)岁，体质量(56.21±5.10)kg，临床分期ⅡB期9例、Ⅲ期13例、ⅣA期9例，病理分型为鳞癌18例、腺癌9例、腺鳞癌4例，绝经23例、未绝经8例，吸烟酗酒7例。两组年龄、体质量、临床分期等基本资料具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组采用体外延伸野放疗与顺铂同步化疗：体外延伸野照射是在常用的盆腔野基础上增加腹主动脉旁淋巴结引流区的放疗，上界在左侧肾静脉水平或肿大淋巴结上1 cm，下界根据阴道累及情况决定；采用6 MV X线直线加速器调强放疗，5次/周，95% PTV 50.4 Gy/1.8 Gy/28 F，95% PGTVnd 59.92 Gy/2.14 Gy/28 F。腔内后装治疗于体外照射第4周开始，使用Ir192后装治疗机，放疗剂量为6 Gy/5 F，1次/周，腔内后装治疗当日暂停体外照射。放疗均在8周内结束，并给予单药顺铂同步化疗；静脉滴注顺铂40 mg/m2，放疗期间化疗5次，不给予巩固化疗。在对照组基础上，观察组于单药顺铂同步化疗结束后2周行TP方案巩固化疗。第1天，静脉滴注175 mg/m2紫杉醇注射液，3 h内滴注完毕；第1～3 d，静脉滴注75 mg/m2顺铂，均为1次/d；每3周为1个化疗周期，持续化疗3个周期。

1.3 临床疗效观察方法 ①近期疗效：观察组在TP方案化疗结束4周，对照组在单药顺铂同步化疗结束后12周评估疗效。完全缓解(CR)为所有靶病灶消失，持续时间>4周；部分缓解(PR)为靶病灶最长径之和与基线状态比较至少减少30%，持续时间>4周；疾病进展(PD)为靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小靶病灶最长径之和比较增加20%，或者出现1个或多个新病灶；病情稳定(SD)为介于PR和PD之间。总有效率(RR)=(CR+PR)例数/总例数×100%。②远期随访：随访3年，计算3年生存率、远处转移率、局部复发率。

1.4 血清miR-155、miR-24检测方法 治疗前后采集患者空腹状态下静脉血6 mL，以3 500 r/min离心5 min，取血清-80 ℃冷藏待检。取血清标本，采用RT-PCR法检测血清miR-155、miR-24，miRNA提取试剂盒购自上海之江生物科技股份有限公司，检测试剂盒和特异性逆转录引物均购自美国Applied Biosystems公司，均由专业检测人员严格按试剂盒说明书进行操作，根据公式2-Δct计算miR-155、miR-243相对表达量。

1.5 不良反应观察方法 治疗期间观察不良反应情况，包括恶心呕吐、膀胱刺激反应、直肠刺激反应、骨髓抑制，根据美国放射治疗肿瘤学组及WHO不良反应分级标准分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 治疗结束后，观察组CR 16例、PR 13例、SD 1例、PD 1例、RR为93.55%，对照组组CR 12例、PR 11例、SD 6例、PD 2例、RR为74.19%，观察组RR高于对照组(P<0.05)。

2.2 两组血清miR-155、miR-24水平比较 见表1。

表1 两组血清miR-155、miR-24水平比较

2.3 两组不良反应比较 见表2。

表2 两组不良反应比较[例(%)]

2.4 两组远期随访情况比较 经3年随访共脱落2例，观察组、对照组各脱落1例。观察组3年生存率73.33%，高于对照组的46.67%(P<0.05)；观察组远处转移率3.33%、局部复发率6.67%，均低于对照组的26.67%、33.33%(P均<0.05)。

3 讨论

宫颈癌具有发病隐匿的特点，多数患者发现时已为局部晚期，放疗及化疗成为首选治疗方法。此类患者预后较差，尤其是伴有腹主动脉旁淋巴结转移的局部晚期宫颈癌患者，如何提高患者的生存率一直是临床研究的重点问题[5,6]。

目前关于局部晚期宫颈癌同步放化疗后巩固化疗的研究较多，但一般均将腹主动脉旁淋巴结转移患者排除在外，且化疗方案也不统一。Yoon等[7]研究显示，腹主动脉旁淋巴结转移的宫颈癌患者，延伸野放疗后，5年生存率62.6%，5年无病生存率43.9%。本研究结果发现，体外延伸野放疗与顺铂同步化疗治疗伴有腹主动脉旁淋巴结转移的局部晚期宫颈癌患者RR为74.19%，提示体外延伸野放疗与顺铂同步化疗具有良好效果。但部分局部晚期宫颈癌同步放化疗后仍存在较高局部复发及远处转移率，此类患者的预后极差，且宫颈癌复发时间距治疗结束时间越短，其预后越差。

近年来研究显示，宫颈癌患者同步放化疗后巩固化疗可提高患者总生存率，并且患者耐受良好[8]。张果等[9]研究发现，子宫内膜癌术后行化疗-放疗-巩固化疗的序贯放化疗模式，患者3年无进展生存率为87.9%，5年无进展生存率为82.2%，均显著高于单纯化疗、同步放化疗患者。但是，临床针对局部晚期宫颈癌患者同步放化疗后巩固化疗临床疗效的研究较少。本研究尝试在局部晚期宫颈癌患者同步放化疗后开展TP方案化疗，结果显示总有效率高达93.55%，明显高于同步放化疗患者。TP方案由顺铂、紫杉醇组成，二者均为高效抗肿瘤药物。其中，顺铂属于细胞周期非特异性抗肿瘤药物，可结合肿瘤细胞DNA链，干扰DNA复制，同时能破坏细胞膜结构，缩小局部肿瘤体积和范围。紫杉醇注射液属于一种抗微管药物，能与肿瘤细胞微小管β位特异性结合，发挥抑制微管蛋白解聚的作用，阻碍肿瘤细胞有丝分裂，将肿瘤细胞分裂停滞于G2期和M期放射敏感阶段，有助于增强放疗效果，从而实现抗肿瘤的目的[10]。因此，采用TP方案对局部晚期宫颈癌患者进行巩固化疗可增强放疗效果，进一步杀死肿瘤细胞以提高治疗RR。

临床大量研究证实，miRNA对肿瘤发生发展具有重要的基因调控作用，参与肿瘤的发生、浸润及转移，对肿瘤的早期诊断与预后具有重要参考价值[11，12]。本研究结果显示，观察组血清miR-155水平低于对照组而血清miR-24水平高于对照组。miR-155是一种典型的多功能miRNA，可导致机体炎症、免疫反应及相关抑癌机制的失调，促进恶性肿瘤的发生发展；miR-24不仅能抑制人脐静脉内皮细胞增殖，还能抑制宫颈癌细胞的增殖。Park等[13]研究认为，miR-155是HPV阳性和阴性宫颈癌的潜在生物标志物。李彩云等[14]研究发现，血清miR-155、miR-24均参与宫颈癌的发生发展，血清miR-155可能为促癌基因，而血清miR-24可能是抑癌基因。这提示局部晚期宫颈癌患者同步放化疗后应用TP方案巩固化疗可能通过抑制miR-155的促癌作用、增强miR-24的抑癌作用，最终起到抑制肿瘤进展的作用。本研究结果还发现，观察组未明显增加膀胱刺激反应、直肠刺激反应、骨髓抑制等不良反应发生率，仅Ⅰ～Ⅱ度恶心呕吐发生率有所提高；并且，观察组患者3年生存率提高，远处转移及局部复发概率降低，从而有效改善患者预后。

综上所述，局部晚期宫颈癌患者同步放化疗后应用TP方案巩固化疗可提高近远期疗效，该作用可能与其调节血清miR-155、miR-24水平有关，且不增加严重不良反应。总体而言，局部晚期宫颈癌患者同步放化疗后应用TP方案巩固化疗的利远大于弊，是一种可行性较高的治疗方案。但本研究属于单中心研究，样本量偏少，研究结果可能存在一定误差，有待日后进一步验证。