陈国彬 黄星 张真真

【摘要】 目的：应用SEER数据库探索肝细胞（hepatocellular carcinoma，HCC）肝癌脑转移相关危险因素，以指导临床早期筛查。方法：获取SEER数据库2004-2016年符合入排标准的36 091例患者的临床数据，单因素分析及多因素Logistics回归分析发生脑转移的危险因素。结果：36 091例患者脑转移108例，发生率为0.33%，伴脑转移患者中位生存期7个月，无脑转移患者中位生存期12个月。单因素分析显示病理低分化及未分化、存在淋巴结转移、无手术切除史、无化疗史及有放疗治疗史患者更容易存在脑转移病灶（P<0.05）。多因素分析提示无外科手术史、无化疗史及有放疗治疗史是发生脑转移的独立危险因素（P<0.001）。结论：无外科手术、无化疗史及有放疗治疗史是肝细胞肝癌发生脑转移的独立危险因素。

【关键词】 脑转移 肝细胞肝癌 SEER数据库 危险因素

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.13.005 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）13-00-04

Analysis of Risk Factors for Brain Metastasis of Hepatocellular Carcinoma Based on SEER Database/CHEN Guobin， HUANG Xing， ZHANG Zhenzhen. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（13）： -15

[Abstract] Objective： To explore the risk factors of hepatocellular carcinoma brain metastasis based on SEER database， to guide early clinical screening.Method： A total of 36 091 patients who met inclusion and exclusion criteria were extracted from 2004 to 2016 of the SEER database.The risk factors of brain metastasis were analyzed by univariate analyses and multivariate logistics regression analysis. Result： Among 36 091 HCC patients， there were 108 patients occurred brain metastasis and the rate was 0.33%. The median survival of patients with or without brain metastases were 7 and 12 months， respectively. Univariate analyses showed that patients with pathological differentiation and undifferentiated， lymph node metastasis， no history of surgical resection， no history of chemotherapy and radiotherapy were correlated with the occurrence of brain metastasis （P<0.05）. The results of multivariate analyses showed that the patients with no surgery resection， no chemotherapy and those with history of radiotherapy were independent risk factors for brain metastasis （P<0.001）. Conclusion： Treatment without surgery， no chemotherapy and the history of radiotherapy were independent risk factors for brain metastases of hepatocellular carcinoma.

[Key words] Brain metastasis Hepatocellular carcinoma SEER database Risk factor

First-authors address： Xiamen Branch， Zhongshan Hospital， Fudan University， Xiamen 361015， China

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是高发生率、高死亡率的常见恶性肿瘤，2018年全球癌症报道肝癌的发病率降至第六，每年有84.1万新发病例，但每年仍有78.2万死亡病例，在男性肿瘤死亡率中高居第二[1-2]。HCC预后很差，总的5年生存率18%，尤其是HCC合并脑转移的患者，其中位OS仅1.2～2.4个月[3-4]，死亡率极高。但由于HCC伴脑转移的发生率低（有报道称0.2%～2.2%）[5]，且其总体预后较差，早期脑转移缺乏特异性症状，因此临床医生很少关注。

早期脑转移的治疗，放疗联合分子靶向治疗和免疫治疗，给合并脑转移的晚期肝癌患者带来一定的治疗机会[5-7]。通过简单的临床资料筛选出发生脑转移的高危患者，进而进行早期筛查，具有现实的临床意义。本研究的目的是利用美国国立癌症研究所大型肿瘤登记注册数据库“监测、流行病学和最终结果数据库（Surveillance，Epidemiology amd End Result database，SEER）”在人群水平上描述HCC患者在癌症诊断时脑转移的发生率，探索HCC脑转移相关危险因素，为HCC脑转移的诊治提供参考，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

SEER数据库是一个美国的癌症数据库，其受到癌症研究所和疾控中心的支持，从1973年开始登记癌症患者数据。本研究利用SEER Stat软件（8.3.6），检索出2004-2016年病理确诊为HCC的18岁以上患者75 706例。纳入标准：数据库中病理诊断为HCC的研究人群（恶性肿瘤形态学ICD-O-3编码为8 170～8 175）;年龄≥18岁;具有完整的随访数据。排除标准：脑转移病史不详;随访数据不完整;非单一原发肿瘤。筛选符合入选和排除标准的患者，详细的数据筛选流程见图1。本研究纳入年龄、性别、种族、肿瘤分化程度、肿瘤大小、甲胎蛋白（AFP）、肝纤维化程度、肿瘤N分期（AJCC第7版分期）、有无血管侵犯、手术信息、放化療信息及相关随访信息。

1.2 方法

从SEER数据库中获取患者的临床数据，根据入排标准进行筛选，随后进行进一步的统计学分析。

1.3 观察指标

获取年龄、性别、种族、肿瘤分化程度、肿瘤大小、甲胎蛋白（AFP）、肝纤维化程度、肿瘤N分期（AJCC第7版分期）、有无血管侵犯、手术信息、放化疗信息及相关随访治疗信息进行观察。

1.4 统计学处理

本文主要应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。其中应用Kaplan-Meier法获取患者的生存信息，利用卡方检验进行单因素分析，采用Logistics回归分析进行多因素分析，应用比值比（odds ratio，OR）、95%可信区间（95% confidence interval，95%CI）表示结果，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

根据入排标准，本文从SEER数据库中筛选了36 091例诊断HCC的患者，在这些患者中，120例患者出现脑转移，其发病率约0.33%。无脑转移患者中位总生存期（mOS）为12个月[95%CI（11.669，12.331）]，而脑转移患者mOS仅有7个月[95%CI（4.344，9.656）]，明显低于无脑转移患者（P=0.024），见图2。

2.2 HCC脑转移危险因素的单因素分析

本次入组人群的一般情况，根据年龄、性别、临床资料、治疗情况等信息进行单因素分析评估HCC患者脑转移的相关危险因素。结果表明，病理低分化及未分化、存在淋巴结转移、无手术切除史、无化疗史及有放疗治疗史患者更容易存在脑转移病灶（P<0.05），见表1。

2.3 HCC脑转移危险因素多因素Logistics回归分析

以是否发生脑转移为因变量，将单因素分析结果中有统计学意义的肿瘤分化程度、是否存在淋巴结转移、有无手术史及有无放化疗史的指标进一步进行多因素Logistics回归分析。应用向前逐步回归分析法进行计算中，肿瘤分化程度被排除在回归方程之外。结果发现，无外科手术、无化疗史及有放疗治疗史是发生脑转移的独立危险因素（P<0.001），见表2。

3 讨论

与其他常见的肿瘤不同，肝癌的预后仍然较差，特别是晚期的肝癌患者，其5年生存率仅有3.1%左右[8]。HCC合并脑转移的患者预后更差，本研究中的中位生存期仅有7个月。目前，有许多研究致力于探索HCC合并脑转移的预后因素[9-10]。我国学者通过SEER数据库探讨了HCC伴肺转移的危险因素及预后因素[11]，但对于HCC脑转移的流行病学特征尚缺较大的临床数据支持。本研究分析HCC患者中脑转移的发生率并对其危险因素进行探讨。

在表1中，肝癌脑转移的发生率在肿瘤未分化患者和接受放疗的患者中最高，分别为0.92%和2.18%。未分化的肝癌恶性程度较高，容易出现脑转移。而放疗是治疗不可切肝癌的一项有效的治疗手段，有研究者对115名肝癌患者进行放疗，分别有40%的患者达到CR，88.7%的患者出现PR[12]，但为何进行放疗的患者更容易存在脑转移？多项研究发现放疗对于促进肿瘤转移方面也起到重要作用，江苏大学附属医院的学者发现，在放疗期间，垂死的前列腺癌细胞介导TLR2受体，激活PI3K/pAKT通路从而促进存活的肿瘤细胞转移[13]。此外，放疗对于肿瘤微环境的改变，可能导致局部的缺氧，从而提高肿瘤的侵袭和转移能力[14]。可见，放疗除了其治疗作用，也有可能导致残余肿瘤细胞生物学行为的改变，但其中的机制需要更多的研究支持。

在表1中，除了肿瘤分化程度和放疗史，患者是否存在淋巴结转移，是否进行手术或化疗也是HCC患者出现脑转移的危险因素。高甲胎蛋白水平、肿瘤分化差的患者，其恶性程度更高，更具有侵袭性[7]。表1中低分化和未分化的肿瘤容易出现脑转移，但甲胎蛋白未见明显影响，这可能与甲胎蛋白具体的量化水平相关，需要进一步研究探索。此外年龄，性别，种族，婚姻状态等一般状况，以及肿瘤大小、有无血管侵犯和肝纤维化程度等临床信息对脑转移的发生与否同样没有显著影响（P>0.05）。将数据进一步多因素Logistic 回归分析，如表2所示，未进行手术、无化疗病史及有放疗病史是HCC患者出现脑转移的独立危险因素。未进行手术或未化疗、接受放疗的患者更容易存在脑转移。对符合适应证的HCC患者早期行手术或化疗可能可以减少肝癌脑转移的发生。

虽然本研究比较全面地分析了HCC患者发生脑转移的危险因素，但仍有其不足之处。（1）首先，本研究只能获取HCC诊断时是否存在脑转移的信息，但SEER数据库没有提供疾病复发或者随访期间所出现的疾病的特征，难以评价治疗过程中出现脑转移的情形。因此，可能有一些患者在病程后期发生脑转移，但却获取不到相关信息，未来的研究可能可以应用其他来源的数据来解决这一重要问题。（2）其次，HCC患者并非常规进行脑部增强MRI筛查，许多患者因其出现脑转移症状才被发现，因此本研究可能低估了HCC脑转移的发生率。目前尚不清楚对于没有神经系统症状的患者脑转移的发病率。（3）SEER数据库中未记录详细的放化疗相关数据，不同的化疗用药可能影响疗效。此外，具体是针对哪个部位的放疗或者放疗选择的时间点没有明确阐述，本研究中存在放疗的患者脑转移发生率最高，是否也可能因为脑转移患者有更多的机会接受放疗。因此，放疗对于肝癌脑转移发生率的影响需要更详细的治疗数据进行分析。

总之，尽管存在这些局限性，本研究对HCC合并脑转移患者的流行病学特征进行了深入探讨。包括无外科手术、无化疗史以及有放疗治疗史是HCC患者发生脑转移的独立危险因素。该研究能够指导肝癌脑转移高危患者早期进行脑部增强MRI检查，早诊早治以延长患者的生存期。针对本研究中存在的不足，需要更多的临床数据进一步探索。

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（收稿日期：2020-01-10） （本文編辑：马竹君）