刘璨

(郸城县人民医院 肾病科，河南 周口 477150)

慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis，CGN)实际上是一组由多种病因、不同病理组成的原发性肾小球疾病，起病缓慢，病程较长，早期无明显症状，可表现为腰酸、乏力、蛋白尿。随病情进展，CGN患者肾功能降低，肾小球滤过功能进行性衰退，最终出现慢性肾衰竭。研究证实，CGN在我国慢性肾衰竭病因中居于首位[1]。血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)可在一定程度上改善肾小球滤过功能，缓解CGN患者临床症状，但其疗效不尽理想。研究指出，他克莫司胶囊(FK506)为新型细胞因子合成抑制剂，具有极强免疫抑制作用，可与ACEI联合用药，延缓CGN病情进展，同时具有一定肾脏保护作用[2]。基于此，本研究选取74例CGN患者为研究对象，旨在观察FK506的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经郸城县人民医院伦理委员会审核通过。选取2018年2月至2019年1月郸城县人民医院收治的74例CGN患者，按照治疗方案分为两组，每组37例。对照组：男23例，女14例；年龄32～71岁，平均(49.14±4.77)岁；系膜增殖性肾炎10例，增生硬化性肾小球肾炎12例，膜性肾病8例，局灶节段性肾小球硬化7例。观察组：男22例，女15例；年龄34～70岁，平均(47.73±4.55)岁；系膜增殖性肾炎9例，增生硬化性肾小球肾炎13例，膜性肾病9例，局灶节段性肾小球硬化6例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准(1)纳入标准：①病理确诊为CGN；②血清肌酐(serum creatinine，Scr)<221 μmol·L-1，24小时尿蛋白定量(24 hour urinary protein quantity，24 h Upro)>1.0 g；③签署知情同意书。(2)排除标准：①伴有免疫功能缺陷疾病、精神疾病；②对药物有过敏史；③入组前1个月内使用过免疫抑制剂类药物。

1.3 治疗方法两组均接受低蛋白、高热量、高维生素饮食，同时给予血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、泼尼松龙片、低分子肝素等药物治疗。

1.3.1对照组 接受ACEI治疗，给予贝那普利(深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20054772)口服，每次40 mg，每天1次。

1.3.2观察组 接受FK506(中国安斯泰来制药有限公司，国药准字H20130235)联合ACEI治疗，ACEI药物方法剂量同对照组，FK506于餐前1 h口服，初始剂量为每天0.1 mg·kg-1，每天2次。监测患者24 h Upro、血压、体质量、肝肾功能，根据患者肝肾功能、FK506血药浓度(4～6 μg·L-1)降低剂量。两组均持续用药6个月。

1.4 疗效评估标准24 h Upro<0.3 g，血清Scr、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)波动幅度≤15%为显效；24 h Upro≥0.3 g但降低≥50%，血清Scr、BUN波动幅度≤15%为有效；未达到以上标准为无效。显效、有效计入总有效率。

1.5 观察指标(1)疗效。(2)不良反应(血糖升高、血尿酸升高、肝功能损伤)发生率。(3)肾功能相关指标，包括血清Scr、BUN水平、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)、肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)、24 h Upro。(4)血清金属蛋白酶组织抑制剂1(issue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase，MMP-9)、视黄醇结合蛋白(retinol binding protein，RBP)、白细胞诱素-1(leukocyte inductor-1，LKN-1)水平。取早晨空腹静脉血3 mL，室温凝固，离心(转速3 500 r·min-1，离心半径8 cm，离心时间10 min)，分离取上清液，置于-80 ℃恒温箱待测。采用由美国贝克曼库尔特公司提供的全自动生化分析仪(AU5811)以酶联免疫吸附法检测TIMP-1、MMP-9、LKN-1水平(试剂盒购自天津中新科炬生物制药有限公司)，采用免疫比浊法检测RBP(试剂盒购自上海科华生物工程股份有限公司)，所有操作由相同检验科高年资医生严格按仪器及试剂盒说明书完成。

2 结果

2.1 疗效观察组：显效17例，有效18例，无效2例；对照组：显效10例，有效19例，无效8例。观察组总有效率[94.59%(35/37)]高于对照组[78.38%(29/37)]，差异有统计学意义(χ2=4.163，P=0.041)。

2.2 肾功能治疗前，观察组血清Scr、BUN水平、GFR、Ccr、24 h Upro与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组血清Scr、BUN水平、24 h Upro低于对照组，GFR、Ccr高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后肾功能比较

2.3 血清TIMP-1、MMP-9、RBP、LKN-1水平治疗前，两组血清TIMP-1、MMP-9、RBP、LKN-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组血清TIMP-1、RBP、LKN-1水平低于对照组，MMP-9水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清TIMP-1、MMP-9、RBP、LKN-1水平比较

2.4 不良反应观察组：血糖升高1例，血尿酸升高2例，肝功能损伤1例；对照组：血糖升高2例，血尿酸升高3例，肝功能损伤2例。观察组不良反应发生率[10.81%(4/37)]与对照组[18.92%(7/37)]比较，差异无统计学意义(χ2=0.961，P=0.327)。

3 讨论

CGN多由于免疫介导炎症而致病，未及时治疗会导致肾脏衰竭及神经肌肉、呼吸、代谢障碍等多系统损害，威胁患者生命[3]。临床应积极控制血压，减少尿蛋白，以延缓肾功能继续恶化为主要治疗原则。ACEI可阻断肾素-血管紧张素系统作用效果，改善肾小球滤过膜通透性，减少尿蛋白排出，保护肾功能。FK506是一种新型免疫抑制剂，在CGN病情进展中有重要作用。陈翠强等[4]研究显示，FK506具有极强免疫抑制作用，不良反应少。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，表明FK506联合ACEI治疗CGN效果确切。FK506可干扰钙依赖性信号传导路径，激活钙依赖性细胞内转录体系，抑制T细胞活化增殖，从而发挥免疫抑制作用，对于降低蛋白尿有重要意义[5]。本研究结果显示，治疗后观察组血清Scr、BUN水平、24 h Upro低于对照组，GFR、Ccr高于对照组(P<0.05)，提示FK506联合ACEI治疗可改善CGN肾功能，改善患者蛋白尿程度。本研究结果还显示，观察组不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示FK506联合ACEI治疗安全性高。

本研究显示，治疗后观察组血清TIMP-1、RBP、LKN-1水平低于对照组，MMP-9水平高于对照组(P<0.05)。TIMP-1、MMP-9平衡失调是CGN的重要病理机制，主要由细胞外基质过度沉积引起；RBP是血清中特异结合维生素A的结合蛋白，正常人外周血中RBP水平极低，而肾小管损伤时，排泄量增加，导致在外周血中蓄积；LKN-1对单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞均有较强的趋化作用，当肾脏受损时其分泌量增加，与患者肾功能减退密切相关。上述结果表明，FK506联合ACEI可能通过调节机体TIMP-1、RBP、LKN-1、MMP-9水平促进患者肾功能恢复。

综上所述，FK506联合ACEI治疗CGN效果显著，不良反应少，且肾保护作用较强，可减少蛋白尿，可能与机体TIMP-1、RBP、LKN-1、MMP-9水平的调节作用有关。