周从辉，易爱玲，林园园，叶春生，孙婉瑾，熊义涛

(1.湖北省中医院药事部，武汉 430061；2.湖北省中医药研究院，武汉 430074；3.武汉市黄陂区人民医院药剂科，武汉 430300)

复方缬草舒心滴丸是湖北省中医院药学研究室研究开发的中药制剂。它由黄芪、缬草等中药组成，具有理气止痛、活血化瘀的功效，主治气滞血瘀所致胸痹心痛，用于心绞痛等缺血性心脏病。本品具有有效成分溶出速率快、起效时间短等特点，临床疗效显著。笔者在本研究采用正交实验设计方法研究影响复方缬草舒心滴丸形成的各个因素，从而确定该制剂的最佳生产工艺，为该制剂研制生产提供参考。

1 仪器与试药

1.1药品与试剂 黄芪、缬草等药材购自湖北天济中药饮片有限公司，经湖北省中医院药事部熊义涛主任药师鉴定，均为正品。聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)4000、PEG6000 (国药集团化学试剂有限公司)；液体石蜡(南昌白云药业有限公司)。

1.2仪器 DZF-6090 真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)；E12140电子天平(梅特勒-托利多仪器公司，感量：0.1 mg)；ZB-1E 智能溶出仪(天津市天大天发科技有限公司)；KQ-500E 型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；HWS-26型电热恒温水浴锅(上海一恒科技有限公司)；RE-52A旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；UPT-II-10T型超纯水机(成都超纯科技有限公司)；滴丸机(自制)；薄层自动成像仪ZY600U(北京先驱威锋技术开发公司)。

2 方法与结果

2.1药材的提取 根据处方协定，将缬草药材粉碎，采用水蒸汽蒸馏提取，收集挥发油。取黄芪等其他药材，加水回流提取，滤过，滤液减压浓缩，醇沉，静置分层，滤过，减压回收乙醇，浓缩，得提取物稠膏，备用。

2.2滴丸的制备 按照实验方案，首先采用水浴加热滴丸基质，使其完全培融。然后，分别加入上述稠膏以及缬草挥发油，密闭保温，并充分搅拌使混合均匀。再转置滴丸机中，采用液体石蜡为冷凝液，并及时控制、调节滴制过程中的滴距、滴速以及冷凝液温度等工艺参数，进行滴丸制备。收集制备的滴丸，去除滴丸表面附着的液体，晾干，装瓶密封存储。

2.3评价指标的确定[1-2]

2.3.1外观性状 通过圆整度、硬度和粘连性等指标对滴丸的进行总评分(总分为10分)。将各具体考核指标由差到良好记为1～10分。分别给出一定的权重(圆整度40%、硬度30%、粘连性30%)，计算外观性状分，外观性状分分数越高质量越好。

2.3.2溶散时限 按照《中华人民共和国药典》(2015年版四部)通则0108丸剂溶散时限及通则0921崩解时限检查法第三法滴丸剂项下方法测定，并记录结果。

2.3.3质量差异 按照《中华人民共和国药典》(2015年版四部)通则0108丸剂质量差异项下方法测定，计算其质量差异，并记录结果。

2.3.4评分标准 参照有关文献及实践经验，按照外观性状评分P(权重40%)、溶散时限评分D，按Hassan归一化法计算，D=(Tmax-T)/(Tmax-Tmin) ×10，权重30%、质量差异评分(W评分)，按Hassan归一化法计算，W评分=(Wmax-W)/(Wmax-Wmin)×10，权重30%，计算总评分，总评分=P×0.4+D×0.3+W×0.3，得分数越高质量越好。

2.4成型工艺方法筛选

2.4.1基质的筛选 根据文献[3-4]，结合滴丸剂的配方特点和药物成分的理化特性，选择具水溶性、化学性质稳定、无生理活性、熔点低、具有良好分散性的基质。以滴丸的外观性状(包括圆整度、硬度和粘连性)，质量差异和溶散时限为指标，各组实验制得的滴丸其药物-基质比初步固定均为1：4条件下，研究基质底物PEG4000和PEG6000，以及其不同比例对滴丸成型性的影响。

结果表明，当滴丸基质仅采用PEG4000时，该滴丸圆整度尚可，但是外观柔软、有粘连现象，并且硬度较低。在基质PEG4000中加入一定量PEG6000后，滴丸成型性更好，外观基本呈圆球形，硬度也有明显改善。通过实验数据发现聚乙二醇基质PEG4000与PEG6000的比例控制在4：1～1：1，滴丸成型性较好，见表1。

表1 复方缬草舒心滴丸不同基质比例实验结果

2.4.2药物与基质配比的筛选 对中药制剂来说，载药量大则服用量小，患者服用更方便。据有关文献报道[5-6]，滴丸中添加的药物和基质比例一般为(1：1)～(1：10)。药物载药量过高，会增加药丸形成的难度，并影响其生物利用度，过低也会导致药物用量过大等问题。根据实际生产情况，把药物与基质的比例初步选择在(1：1)～(1：5)，结果见表2。在滴丸基质和液体石蜡冷凝液的温度等条件确定的基础上，进一步研究药物基质的比例区间。

表2 复方缬草舒心滴丸药-基不同配比实验结果

结果表明，当药物与基质的比例在1：1时，滴丸的外观差，滴丸质量差异很大。随着基质比例的增加，滴液的流动性更好，滴落容易，滴丸的外观形状呈圆形，成型性更理想。随着滴丸剂载药量逐步降低，滴丸的质量差异也进一步减少，使得滴丸产品质量更容易控制。根据滴丸的成型性和药物基质载药量的关系，并结合前期预实验，把药物与基质的组成控制在(1：2)～(1：4)，实验结果比较理想。

2.4.3料液温度的筛选 有关实验证实，PEG类药物基质在达到一定温度后，易出现颜色变化，并且冷却后出现不易固化等情形[7]，因此，制剂滴制时控制温度十分重要。根据前述预实验结果，在采用优化的部分参数(如PEG4000-6000为1：1、药物-基质为1：3和冷凝液液体石蜡温度为5～15 ℃)的条件下，对本品的料液分别在70，80，90，95 ℃等4个不同温度水平进行滴制滴丸研究，观察实验结果，并进行有关测试，见表3。

表3 复方缬草舒心滴丸料液不同温度实验结果

结果表明，当料液温度较低时(70～80 ℃)，滴丸的成型性和圆整度较差，且质量差异很大，主要是由于料液在低温状态下黏稠、不易流动；在料液温度的升高达到90 ℃后，外观性状等各项指标均较好，初步选择在85～95 ℃区间内对料液温度的影响作进一步正交实验考察。

2.4.4滴速、滴距的筛选 一般来说，制剂过程中滴速越快，效率就会越高，但是滴速对滴丸的外观性状有较大的影响[8-9]。生产过程中，其他条件不变，采用不同的滴加速度进行实验，结果表明，滴速在<40滴·min-1时，滴丸圆整度好，没有出现黏连、拖尾等现象，因此确定滴速区间在30～40滴·min-1。滴距太长也不利于滴丸的成型性，实验后确定为4 cm。

2.4.5冷凝液温度的筛选 冷凝液密度和黏度对滴丸圆整度、成型、沉降等的影响较大[10]。在滴丸基质比例(PEG4000/6000 =1：1)确定的基础上，研究在3个不同温度区间(0～5 ℃，5～15 ℃，>15 ℃)的冷凝液液体石蜡对滴丸成型的影响。预实验结果表明，冷凝液液体石蜡温度在5～15 ℃时，滴丸的表面光滑圆整、色泽均匀，成型和圆整度较好。

2.5正交实验 参考文献[11]，并结合初步药效学实验的基础上，确定其他条件，如滴距4 cm，5～15 ℃的冷凝液温度不变的情况下，再分别选取4个重要影响因素(PEG4000/PEG6000比、药物-基质比、料液温度以及滴速)，每个因素选取3个水平(正交实验因素水平设计表见表4)，以总评分为考察指标，按照L9(34)正交实验表对复方缬草舒心滴丸的最佳成型工艺条件作进一步实验筛选。正交实验结果见表5。

表4 复方缬草舒心滴丸正交实验因素水平设计表

采用SPSS 18.0版软件计算分析有关实验数据，以离差平方和最小的因素D为误差项对正交实验结果进行方差分析，结果见表6。

表5 复方缬草舒心滴丸L9(34)正交实验结果

表6 复方缬草舒心滴丸方差分析结果

实验表明，各实验因素对滴丸成型的影响程度依次为A>B>C>D，其中因素A(PEG4000/6000比例)具有显著性差异，A取A3，B、C、D因素无差异，根据实验结果，B取B2，C取C2，D选D2。通过本实验结果，并结合制剂生产过程的实际条件，初步确定该产品的最佳成型工艺参数为A3B2C2D3，即PEG4000/6000的比例为1：1，药物-基质的比例为1：3，料液温度为90 ℃，滴速为35滴·min-1。根据上述条件制备滴丸，可以得到符合《中华人民共和国药典》2015年版中丸剂的质量要求。

2.6验证实验 按照正交实验确定的最佳工艺参数连续制备3批样品，并进行相关质量检查。结果所制得滴丸为棕褐色，表面光滑圆整，均匀，表明所优选的滴丸成型工艺稳定可靠，其结果见表7。

表7 复方缬草舒心滴丸制备验证实验结果

3 讨论

本品采用滴丸剂型，能使中药提取的有效成分呈溶解及高度分散状态，因此起效快，生物利用度高，对冠心病心绞痛的治疗具有重要意义。在本研究中，由于滴丸的硬度对制剂成型影响较大。选择滴丸的硬度(外观性状之一)作为考察滴丸最佳成型过程的一项重要内容，滴丸的硬度过高不仅会使药物溶出速率减缓，同时也降低药物的生物利用度以及临床疗效；而当其硬度太低时，常常在室温条件下滴丸即会软化变形，甚至溶解，不利于产品的生产、保存和使用。

制剂工艺表明，滴丸的药丸质量与滴头直径有关。通常滴丸质量大一些，则患者服用更方便。但滴丸的质量太大，成型后圆整度不理想，极大影响滴丸的成型性[12]。因此，如何在保证产品质量以及疗效的基础上研究制备丸质量较大，患者服用方便的滴丸制剂，是制剂生产工艺研究中值得关注的内容。

本实验通过单个因素实验，初步确定各个影响因素中最合适的水平区间，同时缩小研究范围，然后再通过正交实验进一步优化复方缬草舒心滴丸的最佳制备工艺。

本实验所选择的工艺条件可以满足《中华人民共和国药典》2015年版中丸剂的质量要求，有效成分的稳定性、剂型的稳定性、相关物质的控制等项目还需在以后的工作进一步研究完善，为复方缬草舒心滴丸的制备提供重要的参考依据。