陈乾，陈力，程艺

(1.四川大学华西第二医院药学部，成都 610041；2.四川大学华西第二医院循证药学中心，成都 610041；3.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041；4.四川省宜宾市第一人民医院药学部，宜宾 644000；5.重庆医科大学附属儿童医院药学部/儿童发育疾病研究教育部重点实验室，重庆 400014)

促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a) 是人工合成的促性腺激素释放激素 (GnRH) 衍生物，作用强，半衰期长，给药初期可以刺激促性腺激素的释放，持续给药使垂体 GnRH 受体脱敏或下调，抑制促性腺激素的释放，从而抑制性腺功能[1]；临床广泛应用于辅助生殖领域[2]以及子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、前列腺癌、中枢性性早熟等性激素依赖性疾病[3-4]。其中，戈舍瑞林、亮丙瑞林是临床常用GnRH-a类药物，目前均已在国内上市，且仍有多项多剂型和规格的产品正处于临床试验阶段，其较为明显的不良反应主要与低雌激素血症相关的症状，用药后患者可提前出现绝经期症状，包括潮热、盗汗、烦躁、失眠、情绪不稳定、阴道干燥、性欲减退、关节疼痛以及骨质疏松等。目前国内已有关于亮丙瑞林和戈舍瑞林不良反应的一些临床观察，但笔者尚未见关于亮丙瑞林和戈舍瑞林不良反应信号(advers drug reaction signals，ADR signals)的系统分析[5-6]；且由于临床试验的局限性，如样本量小、试验对象准入标准严格和随访时间有限等，临床试验数据可能无法全面反映ADR信息。因此，笔者应用数据挖掘方法对亮丙瑞林和戈舍瑞林在上市后真实世界中的ADR信号进行检测和比较，以期为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 本研究数据来源于美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system，FAERS)。FAERS数据报告者为医务工作者或用药患者，其数据库报告的不良反应信息来自自发呈报，主要收集发生在美国境内外用药相关的自发性安全报告及上市后临床研究报告。FAERS数据库自2004年开始对外公开，其数据通常每季度进行更新。本研究主要提取FAERS数据库中2009年第1季度至2019年第1季度共41个季度亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR报告；排除重复报告后，共得到“首要怀疑药物”的相关报告33 166 415例，从中分别筛选出用药名称为亮丙瑞林、戈舍瑞林且为首要怀疑药物的报告分别为2 276，7 548例。

1.2方法 比例失衡法(measures of dispropor-tionality)在目前国内外ADR信号检测的数据挖掘中应用广泛，其原理是将目标药物-事件的出现频率与背景频率的差异进行比较，即在一个包含所有药物事件报告的数据库中，当目标药物事件组合(drug event combination，DEC)的出现频率明显高于整个数据库的背景频率，并且达到设定的阈值，就认为产生一个信号(signal)[7]。本次研究使用比例失衡法中报告比值比法(reporting odds ratio，ROR)与比例报告比值法(proportional reporting ratio，PRR)，两种方法具有计算简单、能估计相对危险度、减少由于对照组选择所带来的偏倚、计算结果一致性好的特点[8]。比例失衡法均采用四格表，再利用对应的公式进行不同方式计算出ROR值和PRR值，该值数值越大，信号就越强，说明目标药物与目标ADR之间统计学联系越强，见表1。

表1 比例失衡法所用四格表

PRR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]；

1.3数据处理 源于自发呈报系统的ADR描述用语具有多样性，因此需要使用特定的术语集或字典将其重新编码能使原本复杂多样的ADR描述用语标准化，以便研究统计。本研究使用WHO药品不良反应术语集对报告中的ADR描述用语进行标准化，主要应用的术语有系统器官分类(system organclass，SOC)和PT，其中SOC为ADR的分类，PT为ADR的标准名称。

将表格中PT 栏含义相同的报告整理为WHO药品不良反应术语集中的标准写法以免在后续进行统计时出现相同项目重复统计的错误。数据标准化将不规范的习惯用语转化成标准化信息，为数据利用如信号检测和数据挖掘提供了基础[9]。

因为PT值较大，所以进行2次筛选。筛选出报告数>3的PT，整理出四格表中各值。通过ROR法与PRR法分别计算相应ROR值、PRR值及各自的95%CI下限。ROR法出现信号的判别方式为：若报告例数>3，ROR 95%CI的下限>1，则提示生成一个信号。PRR法出现信号的判别方式为：若报告例数>3，PRR值>2，PRR 95%CI的下限>1，则提示生成一个信号。

2 结果

2.1ADR发生频次结果 将筛选出的PT用ROR法和PRR法进行计算后，共得到亮丙瑞林ADR信号75个，戈舍瑞林ADR信号173个，其中ROR法和PRR法信号均重合；经过剔除非用药因素(如手术、放射治疗、管理问题等)或原发疾病引起的ADR，并对相同ADR进行合并，最终得到亮丙瑞林ADR信号52个，戈舍瑞林ADR信号100个。

将最终得到ADR信号按照发生频次降序排列，其中，亮丙瑞林报告前10位依次为：热潮红、骨折、注射部位硬结、发热、间质性肺疾病、肺炎、心力衰竭、注射部位反应、体质量增加、消瘦(表2)；戈舍瑞林报告前10位依次为热潮红、间质性肺疾病、注射部位血肿、跌倒发作、关节痛、乏力、骨折、体质量增加、肌无力、注射部位出血(表3)。可以看出，两药发生频次前10位中共同的ADR信号包括：热潮红、骨折、注射部位损害、间质性肺疾病以及体质量增加。

2.2ADR信号强度检测结果 将筛选出亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR信号按ROR值95%CI(ROR)降序排序，其中，亮丙瑞林ADR信号中信号强度极强的前10位依次是消瘦、细菌性结膜炎、非传染性膀胱炎、肺门淋巴结肿大、腰围增加、注射部位肉芽肿、血睾酮升高、纵隔淋巴结肿大、变应性肺泡炎及卵巢过度刺激综合征(表4)；戈舍瑞林ADR信号中信号强度极强的前十位依次是垂体出血、垂体增大、雌二醇升高、推理能力障碍、变异型心绞痛、血管损伤、拔毛癖、垂体肿瘤良性、腰围增加及性腺功能减退(表5)。

2.3ADR信号累及系统器官 将筛选出的ADR信号按累及器官/系统进行分类统计，由表6可见，亮丙瑞林共累及17个器官/系统，主要集中于中枢及外周神经系统损害、代谢和营养障碍、用药部位损害、呼吸系统损害、女性生殖系统损害等。戈舍瑞林共累及21个器官/系统，主要集中于中枢及外周神经系统损害、代谢和营养障碍、女性生殖系统损害、内分泌紊乱、神经紊乱、肌肉骨骼系统损害等。其中，在戈舍瑞林共累及的神经紊乱、胃肠系统损害、心率及心律紊乱、听觉和前庭功能损害、男性生殖系统损害等5个器官/系统中，未检测到亮丙瑞林的ADR信号；在亮丙瑞林累及的白细胞和网状内皮系统中，未检测到戈舍瑞林的ADR信号。

表2 亮丙瑞林ADR信号报告频次(按降序排列)

表3 戈舍瑞林ADR信号报告频次(按降序排列)

续表3 戈舍瑞林ADR信号报告频次(按降序排列)

表4 亮丙瑞林的ADR信号的强度(按ROR降序排列)

3 讨论

3.1ADR信号分析 本研究所得到的亮丙瑞林和戈舍瑞林ADR信号与已知的安全性信息基本一致，主要导致全身性、用药部位、呼吸系统、代谢和营养、肌肉骨骼系统、中枢及外周神经系统等方面的损害，包括热潮红、骨折、骨质疏松症、注射部位损害、间质性肺疾病、腰围增加、体质量增加、情绪波动等，此部分两者共同的ADR很可能与此类药物引起的低雌激素血症有关，并且这些ADR与药品说明书收录基本相同，说明本研究具有一定的可信度。针对引起的低雌激素相关症状，可考虑采用反向添加疗法，即通过添加小剂量雌激素作为一种预防措施，用于消除由摄入GnRH激动剂引起的低雌激素症状，而不会影响抗激素疗法的有效性[10-14]。

表5 戈舍瑞林的ADR信号的强度(按ROR降序排列)

续表5 戈舍瑞林的ADR信号的强度(按ROR降序排列)

表6 亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR信号累及系统器官比较

续表6 亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR信号累及系统器官比较

但两药ADR也各有不同之处，例如，在神经紊乱、胃肠系统损害、心率及心律紊乱、听觉和前庭功能损害、男性生殖系统损害等5个器官/系统中仅挖掘到戈舍瑞林的ADR信号，而未发现亮丙瑞林相关的信号，提示若存在这些系统疾病的患者应谨慎使用戈舍瑞林，尤其是存在神经紊乱的患者；在白细胞和网状内皮系统中，仅挖掘到亮丙瑞林的ADR信号，提示若存在此系统疾病如肺门淋巴结肿大、纵隔淋巴结肿大的患者应谨慎使用亮丙瑞林，注意个体化给药。

本研究也发现药品说明书收录不全之处。例如，对比亮丙瑞林说明书与本研究中亮丙瑞林信号强度排前 50位ADR可以发现，本研究所检测到的亮丙瑞林可能引起视觉损害及心脏损害的ADR信号，如细菌性结膜炎、睑腺炎、心瓣膜关闭不全、心肌病等，其余还包括腰围增加、子宫息肉、脂肪肝、月经过多、多器官衰竭、谵妄等ADR信号，均是说明书未提及的，提示临床使用亮丙瑞林时应对既往有眼部疾病和心脏疾病病史的患者谨慎使用。对比戈舍瑞林说明书与本研究中戈舍瑞林信号强度排前 50位的 ADR可以发现，本研究所检测到戈舍瑞林可引起垂体增大、腰围增加、子宫附件疼痛、听觉过敏、耳部不适、颈动脉狭窄、冠状动脉狭窄、肾痛、心肌病、帕金森病、血液碱性磷酸酶增加、视野缺损的ADR信号，均未收录于其说明书中。

另外，本文在筛选时，有部分较强ADR信号，如死亡、肿瘤转移、疾病进展、子宫内膜异位症等，考虑到亮丙瑞林及戈舍瑞林可用于前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症等患者，可能是原发疾病的影响，故未纳入本研究的结果及讨论范围；但需引起重视的是，癌症患者使用亮丙瑞林及戈舍瑞林进行内分泌辅助治疗时，可能出现肿瘤转移、肿瘤进展等ADR。但由于恶性肿瘤具有局部浸润和向远处转移的特点，不能仅凭药品ADR信号判断肿瘤转移与肿瘤进展是否因使用亮丙瑞林及戈舍瑞林引起。

3.2研究方法的优点与缺陷 传统说明书收录的ADR，是在一个理想情况下通过病例对照研究、队列研究等临床研究得到，由于存在受试者有严格的纳入条件、研究样本量少、治疗时间有限和难以发现罕见ADR等缺点，上市前临床试验难以获取各药品完整的安全性信息，而上市后ADR信号检测可以部分弥补上述缺点。本研究正是通过对大量ADR自发上报数据库进行信号挖掘，更能反映出药品上市后的安全性，对减少患者ADR的发生具有重要意义。但是需要注意的是，FARES数据库本身具有一定的局限性：在人种方面，FAERS源于欧美人群的数据为主，存在人种差异，故使用FAERS数据库的数据不一定能够真实反映中国用药人群的ADR发生情况；其次，FAERS是不良事件报告库，其事件的发生缺乏与药品的相关性评价；同时，FAERS数据库属于自发呈报系统，其中部分ADR报告可能带有随意性和偏倚，低报漏报、内容不完整性等也会对结果造成影响[15]。

ROR和PRR法具有计算简单、能估计相对危险度、减少由于对照组选择所带来的偏倚、计算结果一致性好的特点[16]。但这两种方法灵敏度较高，ADR信号数目多，样本量大时容易出现假阳性信号[15]。另外，虽然比例失衡法计算所得到的ADR信号表示目标药物与目标ADR在统计学上有关联，但并不能代表目标药物与目标ADR在生物学上有必然的因果联系[17]，其关联性还需进行临床研究以进一步观察评估加以证实。

本研究通过使用ROR和PRR法挖掘亮丙瑞林和戈舍瑞林潜在的ADR信号，并进行对比，发现亮丙瑞林和戈舍瑞林导致的ADR主要包括全身性损害、用药部位损害、呼吸系统损害、代谢和营养障碍及肌肉骨骼系统损害ADR，亮丙瑞林较为特异的ADR有肺门淋巴结肿大、纵隔淋巴结肿大；戈舍瑞林较为特异的ADR有拔毛癖、失眠型睡眠障碍、恐慌症、胃扩张及听觉过敏，提示临床在使用两药时应该注意有相应病史的患者，注意个体化给药。 通过挖掘FAERS数据库中有关亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR信号，以期为临床用药提供更加真实安全的证据。