宋超　鲁欢　冯志瑀

[摘要] 肾性骨病是尿毒症常见并发症之一，病程进展缓慢，晚期可出现病理性骨折，血管及软组织钙化，严重影响尿毒症患者的生活质量和生存周期。早期识别骨代谢异常是预防和治疗肾性骨病的关键，以甲状旁腺激素（PTH）为主的骨转换标志物可以早期判断骨代谢类型，指导药物和预测远期骨折风险。本文通过回顾1例出现肿瘤样异位钙沉积和病理性骨折血液透析患者5年间钙磷、PTH变化，复习其他骨转换标志物文献资料，探讨骨转换标志物在肾性骨病诊断、分型和治疗中的应用价值。

[关键词] 肾性骨病;甲状旁腺激素;骨转换标志物

[中图分类号] R692          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）08（c）-0165-04

A retrospective study of a case of hemodialysis with renal osteopathy complicated by tumor-like ectopic calcium deposition and pathological fracture

SONG Chao   LU Huan   FENG Zhiyu

The First Clinical Medical College， Guangzhou Traditional Chinese Medicine University， Guangdong Province， Guangzhou   510000， China

[Abstract] Renal osteopathy is one of the common complications of uremia， the course of disease progresses slowly. Pathological fractures and calcification of blood vessels and soft tissues can occur in the later stage， which seriously affects the quality of life and life cycle of patients with uremia. Early identification of abnormal bone metabolism is the key to prevent and treat renal osteopathy. Bone turnover markers， mianly parathyroid hormone （PTH）， can early judge the type of bone metabolism， guide drugs and predict the risk of long-term fractures risks. In this paper， the changes of calcium， phosphorus and PTH in a patient with tumor-like ectopic calcium deposition and pathological fracture hemodialysis during 5 years were reviewed， and to review the literature of other bone transformation markers， and discuss the application value of bone transformation markers in the diagnosis， classification and treatment of renal osteopathy.

[Key words] Renal osteopathy; Parathyroid hormone; Bone turnover markers

腎性骨病是慢性肾衰竭患者钙磷代谢异常、继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）、维生素D代谢障碍、酸碱平衡紊乱引起的以骨痛、病理性骨折为主要临床表现的疾病[1]，对慢性肾病（CKD）3～5期患者骨活检发现，CKD3期已出现骨微观结构和代谢的异常[2]，多种代谢紊乱参与了肾性骨病的发展，SHPT是重要因素之一，甲状旁腺激素（PTH）可促进成骨细胞活性，反映骨代谢水平，2009年改善全球肾脏病预后组织（KIDGO）指南提出控制PTH在正常上限2～9倍[3-4]，但研究局限于死亡率等终点事件，而非骨评价指标，因此目标范围内的PTH水平可能合并严重的高代谢骨病，高骨转化速率导致骨量丢失，骨强度下降，骨折风险增加。骨密度（BMD）作为衡量骨强度的金标准，敏感度较低，无法动态监测[5]，相反，骨转化标志物易于获得，敏感性高，方便监测，可用于肾性骨病的诊断、分类、治疗和风险监测[6]。本文分析1例血液透析肾性骨病患者发病肿瘤样钙沉积和病理性骨折的案例，回顾过去5年PTH、碱性磷酸酶（ALP）、钙（Ca）、磷（P）变化，复习骨转化标志物的文献，探讨各类骨转化标志物在慢性肾衰竭中应用优势和局限。

1 病例资料

患者谢某，女，43岁，2005年因“全身水肿1周”于华侨医院行肾活检示：狼疮性肾炎，予激素联合霉酚酸酯治疗，2008年再发全身水肿伴尿少至外院查肌酐升高，数值不详，之后肌酐缓慢升高，2014年于华侨医院诊断为慢性肾衰竭尿毒症期，予建立血管通路后维持血液透析。患者2 d前跌倒后左臀部及大腿上段疼痛伴活动受限，2019年10月24日以“1.肾终末期疾病 血液透析;2.股骨上段骨折？”收入院，症见：左髋部疼痛，活动受限，余常，近期体重平稳。20年前曾行左股骨干骨折固定术。无药物及食物过敏史，家族史无特殊。查体：肾病面容，左大腿可见陈旧手术疤痕长约10 cm，左髋关节压痛、活动痛，关节活动度下降。右颈内留置一长期透析导管，固定在位。查血分析，红细胞（RBC）：3.03×1012/L，血红蛋白（HGB）：94 g/L;生化指标，Ca：2.60 mmol/L，尿素氮（UREA）：12.48 mmol/L，肌酐（CREA）：633 μmol/L，ALP：175 U/L，白蛋白（ALB）：39.7 g/L，P：1.74 mmol/L;PTH：189.6 pmol/L;骨标志物4项，Ⅰ型胶原氨基端延长肽（PINP）>1200 ng/mL，Ⅰ型胶原降解产物（β-CTx）：5.89 ng/mL，骨钙素N端中分子片段（N-MID）>300 ng/mL，25-羟基维生素D（25-OH VitD）15.28 ng/mL;肝功能无异常。双髋关节正蛙位：左侧股骨上端周围见大量结节状、团块状高密度影，约14.4 cm×12.0 cm×10.0 cm，周围软组织肿胀，局部肌萎缩、脂肪变。左耻骨上、下支见骨质断裂。盆腔及双侧下肢血管壁见广泛钙化。见图1。

双髋磁共振（MR）结果：结合数字化摄片（DR）前片，考虑左侧股骨上段周围肿瘤样钙质沉积，考虑耻骨上下支骨折，见图2～3。

结合病史、症状、体征及检查结果，初步诊断：1.肿瘤样钙沉积（左股骨上段）;2.耻骨骨折。考虑肾性骨病伴异位钙沉积、病理性骨折。追溯病史，SHPT长期未纠正，请外科会诊，SHPT明确，药物治疗欠佳，建议手术治疗。签署知情同意后，2019年11月8日全麻下行甲状旁腺探查+甲状旁腺全切除+甲状旁腺自体移植+双侧喉返神经探查术。术中见：双侧上、下极甲状旁腺肿大，大小分别为：2 cm×1 cm（右上），1.5 cm×1.0 cm（右下），1.5 cm×1.0 cm（左上），3 cm×2 cm（左下），质软，边界清。冰冻及病理示：甲状旁腺增生结节。术后平稳，无抽搐等低钙表现。出院后嘱卧床休息，左下肢制动。

2 病例回顾

病历资料如上，诊断基本明确，需同骨肿瘤鉴别：1.临床表现：无骨痛，无恶病质，无转移征象;2.检查资料：肿瘤标志物正常，CT及MR所见密度单一，无血流信号，无骨质破坏。回顾患者过去5年;PTH水平（图4），Ca、P（图5），ALP（图6）变化，数据处理后，PTH平均值为（176.08±94.89）pmol/L;P平均值为（2.53±0.74）mmol/L;总钙平均值为（2.48±0.27）mmol/L，血清ALB平均值为（41.5±4.7）g/L;ALP平均值为（126±35）U/L（肝酶矫正后）。根据数据处理结果和图表所示，患者PTH、P、ALP平均水平高于正常值（PTH上限为9.30 pmol/L，P正常上限为1.51 mmol/L），且PTH呈上升趋势，血清Ca水平正常或稍低。综合判断患者为高转换肾性骨病。

3 讨论

本例为高转化肾性骨病的典型病例，长期未纠正的SHPT和高P低Ca状态导致了异位钙化和病理性骨折，其中PTH和P指示性最强。研究也证实，PTH是目前CKD应用价值最大的骨转换标志物[7-8]，但推荐的PTH目标范围不能排除高转换骨病可能[9-10]。适当提高PTH上限可改善阳性预测准确性[11-12]，如PTH高于450 pmol/L，高转换骨病的阳性预测率为100%，但敏感性僅为43%[13]。既往大多数研究PTH同死亡率的相关性，而非骨转换或骨折风险的研究。PTH预测骨病类型的参考值尚未统一，动态监测或联合ALP、P是临床最佳策略，必要时结合骨密度或骨活检检查。其他骨转换标志物有，①ALP：循环中ALP约50%是骨源性的，称为骨特异性碱性磷酸酶（BSAP）[14]，其余主要来自肝脏，排除肝损ALP的升高可反应BSAP的变化[15]。BSAP由成骨细胞产生，在成骨中作为矿化抑制剂[16]，可反映骨转换速率，在CKD应用中无限制;②P1NP、β-CTx：均为骨代谢过程中产物，分别反映骨形成和骨吸收速率，前者在CKD中应用并无限制，但在诊断肾性骨病类型上价值低于PTH或BSAP[9];而β-CTx的清除高度依赖于肾滤过率[17]，限制了在CKD中的应用;③抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphate 5b，TRAP-5b）来源于破骨细胞[18]，通过切割磷酸盐期作用，靶点为骨桥蛋白、骨唾液蛋白和Ⅰ型胶原蛋白[19-20]，其数值与破骨细胞的活性明显相关，TRAP-5b不受CKD、血液透析和腹膜透析的影响[21-22]，因此TRAP-5b有望成为反映CKD患者骨吸收的标志物，需要进一步研究证实。

综上，PTH是目前CKD应用价值最大的骨转换标志物，可预测远期骨折风险并指导治疗，在判断骨转换类型方面参考值尚未统一，其他骨标志物如ALP临床应用较广，可辅助PTH判断，P1NP和β-CTx均存在一定限制，TRAP-5b有望成为理想的骨吸收标志物，但需进一步研究证实。

[参考文献]

[1]  Beck L，Bomback AS，Choi MJ，et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis [J]. Am J Kidney Dis，2013，62（3）：403-441.

[2]  Ketteler M，Block GA，Evenepoel P，et al. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder（CKD-MBD） Guideline Update：what′s changed and why it matters [J]. Kidney Int，2017， 92（1）：26-36.

[3]  Ho LT，Sprague SM. Women and CKD-mineral and boen disorder [J]. Adv Chronic Kidney Dis，2013，20（5）：423-426.

[4]  Kidney Disease：Improving Global Outcomes CKDMBDWG. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis，evaluation，prevention，and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder（CKDMBD） [J]. Kidney Int，2009，Supplement（113）：S1-S130.

[5]  Bover J，Ure？觡a-Torres P，Torregrosa JV，et al. Osteoporosis，bone mineral density and CKD-MBD complex（I）：Diagnostic considerations [J]. Nefrologia，2018，38（5）：476-490.