杨春娜 张星莹 李甜甜 刘冉冉 李连芹

[摘要] 女性在妊娠期间，由于所需要的能量增加，代谢所产生的活性氧自由基随之增加。同时，机体内存在多种抗氧化系统，用于维持氧化与抗氧化之间的平衡。当孕妇发生各种病理状况时，活性氧自由基的水平超出自身的抗氧化能力，就会出现氧化应激状态。氧化应激状态参与妊娠过程中的各个环节，如受精卵着床、母胎之间的免疫耐受、绒毛与胎盘的发育等。本文就常见病理妊娠与氧化应激的相关性予以综述。

[关键词] 流产，自然;糖尿病，妊娠;高血压，妊娠性;活性氧;氧化性应激;综述

[中图分类号] R714.2  [文献标志码] A  [文章编号] 2096-5532（2020）05-0624-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.140 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]

[ABSTRACT] There is an increase in reactive oxygen species produced by metabolism in pregnant women due to the increased need for energy. Meanwhile， there are various antioxidant systems in the body that maintain the balance of oxidation and antioxidation. In pregnant women with different pathological conditions， oxidative stress status may occur when the level of reactive oxygen species exceeds the bodys antioxidant abilities. Oxidative stress is involved in each step of pregnancy， such as implantation of fertilized egg， immune tolerance between mother and fetus， and development of villi and placenta. This article reviews the association between common pathological pregnancies and oxidative stress.

[KEY WORDS] abortion， spontaneous; diabetes， gestational; hypertension， pregnancy-induced; reactive oxygen species; oxidative stress; review

细胞内的线粒体通过有氧代谢产生能量，同时会产生活性氧自由基，其中包括超氧阴离子（O-2）、过氧化氢（H2O2）及羟自由基（·OH）等。另一方面，生物体内存在多种抗氧化系統，用于清除活性氧自由基，使活性氧自由基维持在低水平，发挥其生理作用。当机体出现病理状态（如炎症、老化、肿瘤等）时，细胞产生的活性氧自由基过多，或者抗氧化功能下降，就会形成氧化应激状态。本文就常见病理妊娠与氧化应激状态的相关性研究进展予以综述。

1 妊娠妇女的氧化应激状态

妊娠早期的胎盘处在低氧环境，而当胚胎-胎盘-母体间的血液循环完全建立以后，胎盘内的氧气浓度迅速增加。英国学者JAUNIAUX等[1]研究发现，胎盘血氧分压从孕8周时的不足2.66 kPa迅速升高到孕12周时的6.65 kPa以上。而且在此期间，合体滋养细胞内的氧化应激标记物如热休克蛋白70、硝基酪氨酸产物水平也显著升高。有研究对不同孕周妇女血清中的过氧化物还原酶3（PRX3）水平进行检测，结果显示，妊娠6周时PRX3水平与非妊娠妇女比较无显著差异;当妊娠达到8周或者以上时，血清PRX3水平显著升高，说明随着孕周的增加，孕妇体内的氧化应激状态逐渐加重[2]。

关于妊娠期氧化应激状态的产生原因和机制，美国学者MYATT等[3]通过复习相关文献，并结合其研究成果认为，胎盘线粒体的活性增强、活性氧自由基的产生增多是导致氧化应激状态的原因。孕妇在整个妊娠期间，随着胎儿的不断生长，所需要的营养物质不断增多，通过胎盘排泄的代谢物也增多，母体的负担逐渐加重。为了满足不断增长的生理需要，孕妇的血容量增加，身体各个系统、器官的代谢负荷加重，细胞活动所产生的活性氧自由基也不断增加。

2 妊娠期高血压疾病病人的氧化应激状态

妊娠期高血压疾病的病因和发病机制至今尚未完全阐明，一般认为由多因素、多机制、多通路所致。其中较为公认的学说认为，由于胎盘植入异常等因素，导致胎盘的血液灌注量减少和低氧状态，氧化与抗氧化之间的平衡被打破，引起胎盘的氧化应激状态，脂质、DNA、蛋白质等大分子被氧化。胎盘中的脂质过氧化物（丙二醛等）通过血液循环到达全身，引起血管内皮激活和损伤，血管内皮的血管收缩因子和血管舒张因子之间的平衡失调，导致了周围小动脉痉挛，最终引发血压升高甚至子痫前期（PE），表现为高血压、水肿、蛋白尿等一系列临床病理变化[4]。另外，HUNG等[5]利用体外实验对缺血-再灌注的胎盘组织进行分析显示，肿瘤坏死因子α（TNF-α）通过激活外周血管的内皮细胞，导致小血管持续痉挛。近几年国内外学者研究显示，PE病人胎盘组织中的DNA、脂质以及蛋白氧化产物含量较高，而且随着PE病情加重，胎盘组织中的氧化应激程度加剧，同时活性氧自由基的含量增多。甚至在PE病人脐带血中，DNA损伤和氧化应激指数显著升高，而总抗氧化能力显著下降[6]。除了胎盘局部，PE病人的整体也存在氧化应激状态。有研究指出，PE病人血浆及胎盘组织中的8-异构前列腺素（一种氧化应激指标）、丙二醛水平显著升高，而且随着病情的加重而进一步升高[7]。

另一方面，国外学者以年龄和孕周相当的孕妇为对象进行研究显示，孕妇外周血非酶类抗氧化物（维生素E、叶黄素、类胡萝卜素、番茄红素等）水平与PE的发病风险呈负相关，即非酶类抗氧化物水平越高PE发病风险越低[8]。当PE病人出现局部或者全身性的氧化应激状态时，体内的多种抗氧化系统表达反应性升高。有研究显示，PE病人妊娠16～20周时血中丙二醛显著高于正常对照组，临产时谷胱甘肽还原酶（GPX）水平显著升高[9]。还有研究显示，PE病人胎盘中PRX3的表达显著高于正常孕妇，其通过抗氧化作用清除过多的活性氧自由基，维持氧化与还原之间的平衡状态，在一定程度上阻止或者延缓PE的发生和（或）进展[10]。目前，抗氧化剂治疗PE研究正在一些国家进行[11]，如疗效确切，可作为一种辅助治疗方式抑制或者延缓疾病的进展。

3 妊娠期糖尿病（GDM）病人的氧化应激状态

GDM是一种常见的妊娠期并发症，世界范围的发病率为9%～26%，对于母婴的预后产生不良影响[12]。因此，及早识别GDM发病的高危因素，尤其是影响糖代谢的因素，将有助于GDM的预防和早期管理。高糖或者高胰岛素环境可以引发氧化应激状态，而后者不仅影响胰岛β细胞线粒体的结构和功能，而且进一步加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。有研究显示，GDM病人由于产生的活性氧自由基增多，或者自身的抗氧化能力不足，导致氧化应激状态加重，而且与胰岛素抵抗以及妊娠不良结局等密切相关[13]。国内学者ZHANG等[14]研究显示，GDM病人外周血中脂质过氧化物丙二醛水平升高，SOD以及谷胱甘肽酶水平下降，同时在胎盘组织中与氧化应激状态有关的蛋白酶血红素加氧酶以及转录因子NRF2过度表达。PARAST等[15]对抗氧化能力与GDM发病风险的相关性研究显示，GDM病人外周血中的总抗氧化能力显著低于健康孕妇，而且与维生素E和锌的摄入较低有关。而每天补充维生素D和益生菌，可以显著提高总的抗氧化能力，并且可以降低GDM的发生，改善孕妇代谢状况和妊娠结局。但也有研究显示，对GDM病人补充益生菌6周虽然可以降低空腹血糖和血浆丙二醛的浓度，提高总的抗氧化能力，但对妊娠结局没有影响[16]。

WANG等[17]对PRX3在GDM发病或进展中的作用研究显示，孕妇口服葡萄糖耐量试验后2 h，GDM病人的血清PRX3水平显著高于空腹水平，而且与口服葡萄糖耐量试验后1 h的血糖水平呈正相关关系。推测当高糖血症诱发氧化应激状态时，PRX3的两个活性半胱氨酸残基被氧化，同时PRX3的表达也反应性升高。另有研究显示，PRX家族的其他成员也对高糖血症引发的氧化应激状态产生反应，其中PRX1、PRX2、PRX4、PRX6在2型糖尿病病人血清中的水平显著高于正常对照组。当血糖控制以后，血清PRX1的水平降至正常，而血清PRX2、PRX4、PRX6依然维持在高水平[18]。上述研究表明，PRX家族的各个成员在应对高糖血症诱发的氧化应激状态时各负其责又相互配合。

4 自然流产病人的氧化应激状态

4.1 自然流产病人氧化物和抗氧化系统的异常

当母体患有某种妊娠并发症或者合并内外科疾病时，体内的抗氧化系統功能显著减弱，或者细胞所产生的活性氧自由基显著增多，导致氧化应激状态加重和自然流产[19]。除了特异性的抗氧化系统，体内还存在非特异性的抗氧化物质，包括维生素A、E、C以及胡萝卜素等。这些非特异性的抗氧化物质对于维持氧化与还原之间的平衡状态，以及维持妊娠同样具有重要的作用。如果孕妇对于此类物质的摄入不足，或者吸收功能障碍，其结果是总体抗氧化能力下降，而过氧化物明显升高，最终导致自然流产甚至复发性流产[20]。关于氧化应激与自然流产的相互关系，是氧化应激状态影响了胎盘、胚胎以及胎儿的发育，抑或胚胎或胎儿、孕妇自身的病理状况引发了氧化应激状态，目前尚不清楚。有研究通过对孕早期流产者和正常妊娠者的胎盘血流分布比较显示，流产孕妇的胎盘血流主要分布在中央区域甚至整个胎盘，而正常孕妇的胎盘血流主要分布在外周[21]。推测可能是由于滋养细胞在侵入子宫螺旋动脉的过程中受到破坏，母体绒毛间的血液循环提前完成并分布至整个胎盘，合体滋养细胞的氧化应激状态更为广泛，滋养细胞受到的氧化损伤也更为严重，从而导致自然流产的发生。

4.2 自然流产病人的免疫功能异常与氧化还原状态失衡

很多原因不明的自然流产尤其是复发性流产病人存在免疫功能异常，其中主要与妊娠免疫耐受相关。虽然胎儿所携带的遗传物质有一半来自父方，理论上会刺激母体免疫系统产生排斥反应，但母胎界面免疫活化与抑制之间的平衡调控，使得母体对胎儿形成免疫耐受，胎儿得以在母体内完成着床、生长过程，直至发育成熟而分娩。目前，针对复发性流产的病因学检查，主要从内分泌、凝血功能、感染因素、免疫因素、遗传因素（染色体）等方面进行筛查，其中相当比例的病人与免疫功能有关的指标出现异常。

有研究表明，在早期自然流产病人的外周血中，反映免疫功能的腺苷脱氨酶活性增强，而免疫功能异常与氧化应激状态有关[19]。在复发性流产病人胎盘组织中，存在抗PRX3和过氧化物还原酶4自身抗体。上述研究结果表明，免疫功能异常和氧化还原状态失衡，可能是导致流产的原因之一。

5 小结与展望

妊娠是受精卵在母体内经过器官分化形成胚胎，最终生长发育为成熟胎儿的过程。当母体的抗氧化功能减弱，或者在受精卵着床、母胎之间的免疫耐受、绒毛与胎盘的发育等环节出现异常时，活性氧自由基的产生超出自身的抗氧化能力，氧化还原之间的平衡被打破，出现氧化应激状态。氧化应激以及受到氧化损伤的大分子（脂质、DNA、蛋白质）通过影响血管的舒缩平衡，导致高血压甚至PE的发生。GDM病人可能因高糖血症或高胰岛素血症引发氧化应激状态，进一步影响葡萄糖代谢。虽然氧化应激在自然流产等病理妊娠发生或发展中的详细作用机制尚不清楚，但氧化应激参与孕妇的妊娠免疫耐受、胎盘血供等环节。而有关抗氧化剂治疗自然流产、妊娠期高血压疾病等方面的研究较少，需要进行大样本、多中心的临床研究，为其临床应用提供理论依据。

[参考文献]

[1] JAUNIAUX E， WATSON A L， HEMPSTOCK J， et al. Onset of maternal arterial blood flow and placental oxidative stress. A possible factor in human early pregnancy failure[J]. Am J Pathol， 2000，157（6）：2111-2122.

[2] 隋蕾，梁爱华，李连芹. 过氧化物还原酶3在早孕妇女血清中的水平[J]. 医学研究杂志， 2018，47（1）：108-110.

[3] MYATT L， CUI X L. Oxidative stress in the placenta[J]. Histochem Cell Biol， 2004，122（4）：369-382.

[4] MORETTI M， PHILLIPS M， ABOUZEID A， et al. Increased breath markers of oxidative stress in normal pregnancy and in preeclampsia[J]. American Journal of Obstetrics and Gyneco-logy， 2004，190（5）：1184-1190.

[5] HUNG T H， CHARNOCK-JONES D S， SKEPPER J N， et al. Secretion of tumor necrosis factor-α from human placental tissues induced by hypoxia-reoxygenation causes endothelial cell activation in vitro： a potential mediator of the inflammatory response in preeclampsia[J]. The American Journal of Pathology， 2004，164（3）：1049-1061.

[6] HILALI N， KOCYIGIT A， DEMIR M， et al. DNA damage and oxidative stress in patients with mild preeclampsia and offspring[J]. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology， 2013，170（2）：377-380.

[7] 谢晓芳，宋成凤. 子痫前期患者oxLDL、8-isoprostane、MDA和MIF的检测及意义[J]. 南昌大学学报（医学版）， 2016，56（4）：26-29.

[8] COHEN J M， KRAMER M S， PLATT R W， et al. The association between maternal antioxidant levels in midpregnancy and preeclampsia[J]. Am J Obstet Gynecol， 2015，213（5）：695.e1-695.13.

[9] D′SOUZA V， RANI A， PATIL V， et al. Increased oxidative stress from early pregnancy in women who develop preeclampsia[J]. Clinical and Experimental Hypertension， 2016，38（2）：225-232.

[10] SHIBATA E， NANRI H， EJIMA K， et al. Enhancement of mitochondrial oxidative stress and up-regulation of antioxidant protein peroxiredoxin Ⅲ/SP-22 in the mitochondria of human pre-eclamptic placentae[J]. Placenta， 2003，24（6）：698-705.

[11] ROBERTS J M， SPEER P. Antioxidant therapy to prevent preeclampsia[J]. Semin Nephrol， 2004，24（6）：557-564.

[12] SACKS D A， HADDEN D R， MARESH M， et al. Frequency of gestational diabetes mellitus at collaborating centers based on IADPSG consensus panel-recommended criteria： the Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome （HAPO） Study[J]. Diabetes Care， 2012，35（3）：526-528.

[13] 蔣惠玲，薛筱蕾，阿米娜. 妊娠期糖尿病患者炎症因子、氧化应激水平及其与胰岛素抵抗的关系[J]. 中国计划生育学杂志， 2018，26（10）：965-967，971.

[14] ZHANG C， YANG Y， CHEN R， et al. Aberrant expression of oxidative stress related proteins affects the pregnancy outcome of gestational diabetes mellitus patients[J]. Am J Transl Res， 2019，11（1）：269-279.

[15] PARAST V M， PAKNAHAD Z. Antioxidant status and risk of gestational diabetes mellitus： a case-control study[J]. Clin Nutr Res， 2017，6（2）：81-88.

[16] BADEHNOOSH B， KARAMALI M， ZARRATI M， et al. The effects of probiotic supplementation on biomarkers of inflammation，oxidative stress and pregnancy outcomes in gestational diabetes[J]. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine， 2018，31（9）：1128-1136.

[17] WANG L， HAO J M， YU A Q， et al. The association of plasma peroxiredoxin 3 with insulin in pregnant women[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications， 2019，508（3）：805-810.

[18] AL-MASRI A A， EL ETER E， TAYEL S， et al. Differential associations of circulating peroxiredoxins levels with indicators of glycemic control in type 2 diabetes mellitus[J]. European Review for Medical and Pharmacological Sciences， 2014，18（5）：710-716.

[19] DAGLAR K， BIBEROGLU E， KIRBAS A， et al. The cellular immunity and oxidative stress markers in early pregnancy loss[J]. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine， 2015，29（11）：1840-1843.

[20] GHNEIM H K， AL-SHEIKH Y A， ALSHEBLY M M， et al. Superoxide dismutase activity and gene expression levels in Saudi women with recurrent miscarriage[J]. Molecular Medicine Reports， 2016，13（3）：2606-2612.

[21] YIYENOLUB， UUR M G， ZCAN H ， et al. Assessment of oxidative stress markers in recurrent pregnancy loss： a prospective study[J]. Arch Gynecol Obstet， 2014，289（6）：1337-1340.

（本文編辑 黄建乡）