王士东 王小玮 刘国红 王渊 田字彬 赵清喜

[摘要] 目的 探讨经内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）治疗胆总管结石术后影响结石复发的相关因素。方法收集经ERCP治疗并获得随访胆总管结石病人的临床资料，包括一般资料及并发疾病、ERCP操作及胆管相关信息、术后实验室及影像学检查等资料，利用Cox回归模型分析胆总管结石复发的相关危险因素。结果 纳入869例病人，中位随访时间38个月（6～72个月）。其中复发92例，复发率10.59%，1、3、5年累积复发率分别为2.82%、10.23%、15.41%，平均复发时间65.44个月。多因素回归分析显示，胆总管直径>11 mm（HR=1.852，95%CI=1.045～3.282，P<0.05）、ERCP操作史（HR=2.519，95%CI=1.256～5.052，P<0.05）、ERCP前胆囊切除史（HR=2.949，95%CI=1.616～5.380，P<0.001）是胆总管结石复发的独立危险因素，ERCP后胆囊切除不是复发的危险因素（P>0.05）。结论 胆总管扩张（直径>11 mm）、ERCP操作史、ERCP前胆囊切除史的病人胆总管结石易复发，ERCP后胆囊切除不增加结石复发风险。

[关键词] 胆总管结石病;复发;胰胆管造影术，内窥镜逆行

[中图分类号] R575.7  [文献标志码] A  [文章编号] 2096-5532（2020）05-0561-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.121 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]

[ABSTRACT] Objective To investigate the factors for recurrence of common bile duct stones after endoscopic retrograde cholangiopancreatography （ERCP）.  Methods Clinical data were collected from the patients who underwent ERCP and received follow-up， including general information， concomitant diseases， details of ERCP and the biliary tract， and laboratory and radiological examinations after ERCP. A Cox regression analysis was used to identify the risk factors for the recurrence of common bile duct stones.  Results A total of 869 patients were enrolled， with a median follow-up time of 38 months （6-72 months）， among whom 92 experienced recurrence， resulting in a recurrence rate of 10.59%. The 1， 3， and 5 year cumulative recurrence rates were 2.82%，10.23%， and 15.41%， respectively， and the mean time to recurrence was 65.44 months. The multivariate regression analysis showed that a common bile duct diameter of >11 mm （HR=1.852，95% CI=1.045-3.282，P<0.05）， a previous history of ERCP （HR=2.519，95% CI=1.256-5.052，P<0.05）， and a history of pre-ERCP cholecystectomy （HR=2.949，95% CI=1.616-5.380，P<0.001） were independent risk factors for recurrence of common bile duct stones， while post-ERCP cholecystectomy was not a risk factor （P>0.05）.  Conclusion Patients with common bile duct dilatation （with a diameter of >11 mm）， a previous history of ERCP， and a history of pre-ERCP cholecystectomy tend to experience the recurrence of common bile duct stones， and post-ERCP cholecystectomy does not increase the risk of recurrence.

[KEY WORDS] choledocholithiasis; recurrence; cholangiopancreatography， endoscopic retrograde

近年來胆总管结石发病率为1.7%～9.0%[1]，呈上升趋势。随着内镜技术的发展，经内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）成为治疗胆总管结石的主要手段之一。但是，ERCP术后胆总管结石复发率较高，文献报告为4%～24%[2]。胆总管结石复发会严重影响病人的生活质量，造成沉重的社会经济负担。关于ERCP术后胆总管结石复发的危险因素，各研究报道不一致。本研究收集经ERCP治疗的胆总管结石病人临床及随访资料，对结石复发的相关因素进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年1月—2018年6月在我院行ERCP治疗的胆总管结石病人的临床资料。纳入标准：通过ERCP确诊为胆总管结石、成功取净结石并通过造影及上腹部CT平扫确认无充盈缺损残留者。排除标准：①合并胆管狭窄;②合并胆胰管合流异常;③合并壶腹周围及胆胰管、十二指肠乳头肿瘤或先天性胆总管囊肿;④合并肝内胆管结石;⑤ERCP过程中未发现结石;⑥临床病历资料严重缺失。如病人在我院多次取石，仅纳入第1次取石时的资料。所有病人均签署内镜操作知情同意书。

1.2 治疗方法

所有ERCP操作均由两位经验丰富的内镜医师完成，具体操作方法为：十二指肠镜（Olympus TJF-260V）通过食管与胃后，常规观察十二指肠有无合并憩室。使用切开刀-导丝行选择性胆管插管，必要时行预切开，注入300 g/L碘普罗胺注射液造影。根据造影显示胆管扩张及充盈缺損情况，记录胆总管扩张最大直径、结石数目、最大结石大小。然后，操作者根据结石大小等沿导丝行乳头切开和（或）使用气囊（直径12～20 mm）扩张，必要时使用碎石网篮机械碎石。最后，用取石网篮及球囊导管取出结石，直至造影显示无明显充盈缺损残留，并常规留置鼻胆管引流。

1.3 随访

对胆总管结石病人自ERCP当日起进行跟踪随访直至2019年1月。随访方式为门诊复诊，必要时进行电话随访。胆总管结石复发定义为：首次内镜治疗取净结石;经CT、ERCP、磁共振胰胆管成像（MRCP）等检查证实胆总管结石再次形成（伴或不伴相应的临床表现）;再次诊断胆总管结石形成需与上次取石间隔时间≥6个月[2]。

1.4 观察指标

①病人的一般情况及合并疾病：性别、年龄、吸烟及饮酒史、高血压、糖尿病、高脂血症等;②ERCP操作及胆管相关信息：胆囊状态（分为合并胆囊结石未切除胆囊（a）、合并胆囊结石ERCP前切除胆囊（b）、合并胆囊结石ERCP后切除胆囊（c）、不合并胆囊结石保留正常胆囊（d））、胆总管切开手术（胆总管切开取石或胆总管T管引流）史、毕Ⅱ式胃大部切除术史、ERCP操作史、乳头旁憩室、胆总管直径、结石数目（分为1枚、≥2枚）、结石长径、预切开、乳头切开情况（无、小、中、大切开）、气囊扩张、机械碎石、术前胆囊和（或）胆管炎;③术后实验室及影像学检查：术后3 h淀粉酶、次日晨淀粉酶及上腹CT显示的胆管积气等情况。

1.5 统计学处理

应用SPSS 24.0统计软件进行数据分析。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。Kaplan-Meier法分析累积复发率，应用Cox回归分析得到胆总管结石复发的相关因素，先进行单因素分析，再将有统计学意义的观察指标纳入多因素分析。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结  果

2.1 随访情况

本研究共纳入869例病人，其中男486例，女383例，年龄17～93岁，平均（65.70±13.25）岁;中位随访时间为38个月（6～72个月）。胆总管结石复发92例，复发率为10.59%，其中男45例，女47例，平均年龄为（65.90±11.80）岁;平均复发时间为65.44个月。复发组及非复发组病人胆囊状态、胆总管直径、胆总管切开术史、ERCP操作史、乳头切开情况、术前胆囊和（或）胆管炎等比较差异具有统计学意义（χ2=4.448～21.016，P<0.05）。见表1。ERCP后病人1、3、5年胆总管结石累积复发率分别为2.82%、10.23%、15.41%。

2.2 胆总管结石复发单因素分析

单因素分析显示，病人的胆囊状态（合并胆囊结石ERCP前切除胆囊）、胆总管切开术史、ERCP操作史、胆总管直径、乳头切开情况、术前胆囊和（或）胆管炎等均与术后结石复发相关（HR=0.365～3.389，P<0.05）;而性别、年龄、吸烟及饮酒史、高血压、糖尿病、高脂血症、毕Ⅱ式胃大部切除术史、合并乳头旁憩室、结石数目、结石长径、预切开、气囊扩张、机械碎石、术后3 h淀粉酶、次日晨淀粉酶、次日CT显示胆管积气情况等均与术后结石复发无明显关系（P>0.05）。见表2。

2.3 胆总管结石复发多因素Cox回归分析

将单因素分析中有统计学意义的因素纳入多因素Cox回归分析，结果显示，胆总管直径>11 mm（HR=1.852，95%CI=1.045～3.282，P<0.05）、ERCP操作史（HR=2.519，95%CI=1.256～5.052，P<0.05）是胆总管结石复发的独立危险因素。合并胆囊结石的病人ERCP术前切除胆囊相比未切除胆囊者更容易发生结石复发（HR=2.949，95%CI=1.616～5.380，P<0.001），但如果ERCP术后切除胆囊则不增加结石复发风险（HR=1.711，95%CI=0.822～3.562，P>0.05）。合并胆囊结石但未切除胆囊与不合并胆囊结石保留正常胆囊相比，差异也无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨  论

胆总管结石是临床上一种常见的胆管系统疾病。1974年，CLASSEN等[3]首次将内镜下乳头括约肌切开术（EST）应用于胆总管结石的治疗。此后又有学者相继提出将内镜下乳头气囊扩张术[4]及EST联合乳头大气囊扩张术[5]作为单纯EST的替代治疗方案。但无论何种ERCP术式，术后胆总管结石复发问题未能得到根本解决。因此，明确影响胆总管结石复发的相关因素十分必要。本研究结果显示，胆总管结石复发率10.59%，与既往文献报道结果相一致[6];并且胆总管直径、ERCP操作史、胆囊状态与结石复发密切相关。

胆总管扩张是目前公认结石复发的危险因素之一[7-11]。庞尔君等[12]报道，胆总管直径≥10 mm是结石复发的危险因素。SONG等[13]研究认为，胆总管直径≥15 mm是结石复发的危险因素。本研究显示，胆总管直径>11 mm为结石复发的危险因素。胆总管扩张促使结石复发的可能机制为：胆总管扩张时，胆汁流速减慢、胆汁淤积，如合并乳头括约肌功能不全，十二指肠内容物还可逆行进入胆管，引起胆管慢性炎症甚至并发细菌感染，易于形成结石。此外，还有研究显示，ERCP术后2周内胆总管直径缩小<3 mm为结石复发的危险因素[2]。因此，对ERCP术后的胆总管结石病人随访时，应密切关注其胆总管情况，对胆总管扩张持续存在者，尤其胆总管直径>11 mm者，应定期进行B超等影像学检查，及时了解有无结石复发。

既往有研究结果表明，ERCP操作史会增加结石复发概率，可能与ERCP导致乳头括约肌结构、功能破坏继发十二指肠内容物反流至胆管有关[14]。KONSTANTAKIS等[10]对行ERCP取石的病人进行了长期随访，发现13.5%（67/495）的病人出现了胆总管结石复发，随后对复发病人再次行内镜下取石，其中有32.83%（22/67）的病人会经历第二次复发。SUGIYAMA等[15]研究显示，再次复发的时间间隔会缩短。因此，反复内镜操作史可能会增加胆总管结石复发的风险。

目前，关于胆囊状态对胆总管结石复发的影响观点仍不统一。本研究结果显示，对于合并胆囊结石的病人来说，ERCP前切除胆囊相比于不切除者更容易发生结石复发，但ERCP后切除胆囊则无此影响。推测其可能原因如下。①胆囊状态不同的病人原发性与继发性胆总管结石的比例可能存在差异。②胆囊存在时，即使合并结石，仍可起到冲刷胆管的作用，防止微小结石的形成[16]。③胆囊的收缩运动对于胆汁由胆总管排泌至十二指肠是至关重要的，胆囊切除可降低胆管内压力，加重胆汁淤积的程度，在胆管中形成的新发小结石不易被及时清除，导致结石滞留[17];同时细菌也更容易由十二指肠进入胆管导致细菌感染。④ERCP前胆囊切除术改变了胆总管形态并使胆总管成角，胆汁流速减慢、胆汁淤积，易导致结石复发[18-20]。我院ERCP后切除胆囊病人有相当一部分是在留有鼻胆管的情况下手术的，由于有鼻胆管可供定位参考，ERCP后胆囊切除术可能较ERCP前对胆管局部解剖影响小，胆管可以保留相对正常的生理功能，结石复发率低。另外，合并胆囊结石但不切除胆囊与不合并胆囊结石保留正常胆囊相比，二者对结石复发的影响也没有差异。TSAI等[21]通过B超结合脂餐测定也证实，虽然合并胆囊结石时胆囊排空能力下降，但其尚无法作为胆总管结石复发的预测指标。此外尚有文献报道，在西方国家，胆囊切除术有助于减少结石复发，而亚洲国家则不同[13，22]。可能与亚洲国家原发性胆总管结石较多而西方国家继发性胆总管结石較多有关。虽然胆囊切除并不减少胆总管结石复发，但是胆囊切除术可减少胆源性胰腺炎、急性胆囊炎等并发症的发生[23]。故对于合并胆囊结石的病人来说，ERCP后行胆囊切除术仍可能是必要的[24]。

本文单因素分析显示，胆总管切开术史、乳头切开情况、术前胆囊和（或）胆管炎与结石复发有关。既往胆总管切开术史增加胆总管结石复发的可能原因为：胆管手术操作可因周围组织粘连致胆总管成角，胆汁流速减慢、胆汁淤积，易导致胆总管结石复发[25]。STRNAD等[26]发现，既往行胆管手术的病人胆总管成角发生率明显高于正常人。胆管手术还会造成瘢痕愈合与胆管狭窄，加重胆汁淤积的程度。乳头切开情况影响结石复发的原因可能为：乳头切开会破坏Oddi括约肌的结构与功能，而且乳头切开越大，Oddi括约肌功能受损也可能越大。Oddi括约肌功能受损时，容易出现肠胆反流、胆管细菌感染，致胆管慢性炎症发生，进而使胆汁流速减慢、胆汁淤积，胆总管结石易于形成[12，19，27]。术前胆囊和（或）胆管炎则提示肠胆反流、细菌感染等多种致病因素导致胆管急慢性炎症，黏蛋白等分泌增多，胆汁成分发生改变[28]，而ERCP取石术后胆管炎症可能持续存在。此外，不除外ERCP操作诱发或加重胆管炎症，甚至出现胆汁流速减慢、胆汁淤积，导致胆总管结石易于复发。

综上所述，胆总管扩张（直径>11 mm）、ERCP操作史、ERCP取石前有胆囊切除史为ERCP取石术后胆总管结石复发的独立危险因素，但ERCP后胆囊切除不增加结石复发风险。对于合并胆总管扩张、既往有ERCP操作史的病人应加强随访;对于合并胆囊结石的病人，推荐ERCP取石术后行胆囊切除术。本文存在以下缺陷：首先，该研究为单中心研究，样本量少，可能会存在选择偏倚;其次，有研究表明胆总管成角、结石成分、取石后服用药物、合并其他疾病如甲状腺功能减退症等多种其他因素也可能会影响结石复发[18，29，30]，但本文没有纳入这些指标，可能会对结果造成干扰。故仍需多中心研究来进一步明确胆总管结石复发的危险因素，以指导临床治疗及远期随访。

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（本文编辑 黄建乡）