（郑州大学第一附属医院 心内科，河南 郑州 450052）

心力衰竭 （heart failure，HF） （以下简称心衰） 是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，病死率和再住院率居高不下[1]，2003年的流行病学调查显示，我国35～74岁成人心衰患病率为0.9%[2]。CHINA-HF 研究[3]显示，住院心衰患者的病死率为4.1%。因此，心衰的治疗仍然任重而道远。而在所有治疗药物中，袢利尿剂是治疗心衰的基石，其通过阻断髓袢升支粗段上的Na-K-2Cl 转运体快速利尿，但可引起电解质失衡、利尿剂抵抗及肾功能恶化[4-5]，肾功能恶化率随着利尿剂剂量的增加而上升，对急性充血性心衰产生不利影响[6]。

托伐普坦是一种精氨酸加压素V2 受体拮抗剂，一种新型利尿剂，其阻断精氨酸加压素 （AVP） -水通道蛋白-2 通路，选择性地抑制AVP与肾集合管V2受体的结合，抑制肾脏对自由水的重吸收，促进尿中自由水的排泄[7-8]，从而提高利尿的效果。其已成为治疗心衰时液体潴留的有效方法[9]。本研究旨在观察托伐普坦对急性充血性心衰合并肾功能不全的心肾功能、血钠水平的变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018年8月—2019年5月郑州大学第一附属医院心内科重症监护室收治的98例急性充血性心衰合并慢性肾功能不全患者的临床资料。心衰诊断标准参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]。各种原因引起的肾小球滤过率下降[＜60 ml/ （min·1.73 m2） ]超过3个月诊断为慢性肾功能不全。纳入标准：入院时心功能Ⅲ、Ⅳ级 （New York分级） 的心衰伴慢性肾功能不全，并伴有不同程度的低钠血症的患者；排除标准：①急性冠脉综合征、血压过低、心源性休克患者；②对托伐普坦过敏者；③严重肾功能不全规律透析患者；④右心衰患者；⑤甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症患者；⑥恶性肿瘤疾病患者。根据是否服用托伐普坦分为托伐普坦组 （47例）和对照组 （51例）。对照组治疗采用标准心衰的治疗方案，托伐普坦组在对照组治疗方案基础上服用托伐普坦，剂量为7.5～15.0 mg/d，1次/d。

1.2 观察指标

收集患者一般临床资料，包括性别、年龄、基础疾病、基础用药，入院时心功能分级、血压、心率，以及1 周内袢利尿剂平均使用剂量；实验室数据包括入院时、治疗1 周及1个月后的血清肌酐 （Scr） 、血尿素氮 （BUN） 、β2微球蛋白 （β2-MG） 、胱抑素C （CysC） 、NT-proBNP、血清钠、血清钾；检查指标包括入院时、治疗1 周及1个月后的左心室射血分数 （LVEF） 、左室舒张末期内径 （LVDd）。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 21.0 统计软件，计量资料以均数±标准差 （±s）表示，比较采用t检验或重复测量设计的方差分析，计数资料以构成比或率表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

两组患者的性别、年龄、收缩压 （SBP） 、舒张压 （DBP） 、心率 （HR） 、心功能分级、既往病史构成比、常规口服药物比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。见表1。

2.2 两组患者心功能、电解质指标的比较

两组心功能、电解质指标的比较，采用重复测量设计的方差分析。NT-proBNP水平：①不同时间点的NT-proBNP水平有差异 （F=17.527，P=0.000） ；②两组NT-proBNP水平无差异 （F=0.076，P=0.784） ；③两组NT-proBNP水平随时间变化趋势有差异 （F=9.423，P=0.003）。LVEF、LVDd 水平：①不同时间点的LVEF、LVDd 水平无差异 （F=1.241和0.711，P=0.268和0.494） ；②两组LVEF、LVDd 水平无差异 （F=0.008和0.000，P=0.930和0.992） ；③两组LVEF、LVDd 水平随时间变化趋势无差异 （F=2.062和1.435，P=0.154和0.234）。血清钠水平：①不同时间点的血清钠水平有差异 （F=110.365，P=0.000） ；②两组血清钠水平无差异 （F=0.274，P=0.602） ；③两组血清钠水平随时间变化趋势有差异 （F=13.964，P=0.000）。血清钾水平：①不同时间点的血清钾水平无差异 （F=0.526，P=0.430） ；②两组血清钾水平无差异 （F=0.563，P=0.455） ；③两组血清钾水平随时间变化趋势无差异 （F=0.399，P=0.672）。见表2～6。

2.3 两组患者肾功能指标的比较

两组肾功能指标的比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的BUN、Scr、GFR、β2-MG及CysC 水平均有差异 （F=13.870、46.114、6.379、42.892和27.740，P=0.000、0.000、0.003、0.000和0.000）。②两组BUN、Scr、GFR、β2-MG及CysC水平无差异 （F=2.080、0.042、0.580、1.511和0.242，P=0.153、0.839、0.448、0.222和0.624）。③两组BUN、Scr、GFR、β2-MG及CysC 水平随时间变化趋势有差异 （F=39.665、8.372、10.344、8.777和6.653，P=0.000、0.000、0.000、0.000和0.012）。见表7～11。

表1 两组患者一般临床资料的比较

表2 两组患者治疗前后NT-proBNP比较 （pg/ml，±s）

表2 两组患者治疗前后NT-proBNP比较 （pg/ml，±s）

注：①与同组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组比较，P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗1 周 治疗1个月托伐普坦组 47 9 748.25±1 205.52 5 689.49±1 816.15①② 1 346.68±444.84①②对照组 51 9 680.21±1 239.97 6 954.13±1 531.35① 2 265.55±692.82①

表3 两组患者治疗前后LVEF比较 （%，±s）

表3 两组患者治疗前后LVEF比较 （%，±s）

组别 n 治疗前 治疗1 周 治疗1个月托伐普坦组 47 44.06±12.63 43.75±12.73 45.62±12.26对照组 51 44.73±9.95 43.59±10.82 44.53±10.24

表4 两组患者治疗前后LVDd比较 （mm，±s）

表4 两组患者治疗前后LVDd比较 （mm，±s）

组别 n 治疗前 治疗1 周 治疗1个月托伐普坦组 47 55.70±15.85 57.04±15.66 57.23±15.28对照组 51 55.20±11.21 57.59±10.33 57.28±9.65

表5 两组患者治疗前后血清钠比较 （mmol/L，±s）

表5 两组患者治疗前后血清钠比较 （mmol/L，±s）

注：①与同组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组比较，P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗1 周 治疗1个月托伐普坦组 47 131.36±2.72 139.36±3.25①②139.45±2.23①②对照组 51 131.67±3.02 133.71±2.79① 133.81±3.47①

表6 两组患者治疗前后血清钾比较 （mmol/L，±s）

表6 两组患者治疗前后血清钾比较 （mmol/L，±s）

组别 n 治疗前 治疗1 周 治疗1个月托伐普坦组 47 4.35±0.76 4.42±0.53 4.48±0.41对照组 51 4.23±0.79 4.33±0.44 4.47±0.68

表7 两组患者治疗前后BUN比较 （mmol/L，±s）

表7 两组患者治疗前后BUN比较 （mmol/L，±s）

注：①与同组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组比较，P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗1 周 治疗1个月托伐普坦组 47 14.33±6.62 12.79±4.97①② 9.86±3.74①②对照组 51 12.61±5.13 14.10±5.58 11.51±6.26

表8 两组患者治疗前后Scr比较 （μmol/L，±s）

表8 两组患者治疗前后Scr比较 （μmol/L，±s）

注：①与同组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组比较，P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗1 周 治疗1个月托伐普坦组 47 205.00±86.78 171.68±62.29①②150.84±48.46①②对照组 51 208.96±103.78 213.60±101.82 186.41±91.74

表9 两组患者治疗前后GFR比较 [ml/（min·1.73 m2），±s]

表9 两组患者治疗前后GFR比较 [ml/（min·1.73 m2），±s]

注：①与同组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组比较，P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗1 周 治疗1个月托伐普坦组 47 37.42±14.72 40.96±13.81①②40.43±12.88①②对照组 51 35.11±15.19 34.13±15.10 34.77±15.60

表10 两组患者治疗前后β2-MG比较 （mg/L，±s）

表10 两组患者治疗前后β2-MG比较 （mg/L，±s）

注：①与同组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组比较，P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗1 周 治疗1个月托伐普坦组 47 6.36±2.38 5.20±2.02①② 4.17±1.92①②对照组 51 7.06±3.16 6.90±3.09 6.69±3.47

表11 两组患者治疗前后CysC比较 （mg/L，±s）

表11 两组患者治疗前后CysC比较 （mg/L，±s）

注：①与同组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组比较，P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗1 周 治疗1个月托伐普坦组 47 2.02±0.74 1.63±0.58①② 1.41±0.49①②对照组 51 2.10±0.85 2.18±0.75 2.15±0.77

3 讨论

急性充血性心衰合并慢性肾功能不全患者，其肾素-血管紧张素-醛固酮 （RASS） 系统、交感神经系统和垂体-后叶加压素等神经体液系统被激活，造成肾血管持续收缩，肾血流量减少，引起肾功能继发性损伤；慢性肾功能不全使机体内水、钠代谢障碍，导致液体潴留，同时毒素抑制心肌，加重心衰发展，两者互相影响，形成恶性循环[10-12]。袢利尿剂是传统心衰治疗方案的基石，但袢利尿剂的应用在有效纠正心衰的同时可增加肾功能的恶化及血清钠、钾的代谢紊乱，且随着利尿剂剂量的增加而加剧，进而对心衰治疗产生不利影响[13]。能有效纠正心衰的同时降低肾功能损伤成为治疗急性充血性心衰合并慢性肾功能不全患者的新诉求。

托伐普坦作为一种新型利尿剂，通过拮抗肾脏髓质集合管上的V2 受体而发挥利尿作用。其能有效减轻液体潴留，纠正心衰及低钠血症，同时不引起肾功能的恶化[14]。低钠血症是急性充血性心衰患者常见合并症之一[15]，是急性充血性心衰和慢性心衰患者预后不良的独立危险因素，可延长住院时间，增加病死率[16-17]。因此，纠正低钠血症对治疗HF 至关重要。GHEORGHIADE 等[9]、李玲等[18]、UDELSON 等[19]研究均提示托伐普坦能安全有效地纠正HF患者的低钠血症，改善HF患者的血流动力学，快速缓解临床症状。本研究亦证实，托伐普坦可有效纠正急性充血性心衰合并慢性肾功能不全患者的低钠血症及液体潴留，改善心衰状态，同时未引起高钠血症，但短期内对LVEF及LVDd 并无明显改善。

有研究表明，托伐普坦可通过肾保护作用改善急性充血性心衰合并慢性肾功能不全患者的预后[20]，而在心衰动物模型中证实托伐普坦可通过抑制氧化应激和炎症反应发挥肾保护作用[21]。在众多评估肾功能的指标中，CysC 较BUN、Scr、GFR及β2-MG 更具优势，是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，其水平不受性别、年龄、种族、感染、肝脏疾病、炎症等的影响，对早期肾损伤的评估具有敏感性[22]，且与肾脏损伤程度及心衰程度有相关性[23]。本研究发现，托伐普坦组CysC较治疗前及对照组均降低，较对照组而言，托伐普坦组的肾功能无明显恶化趋势，提示其具有肾脏保护作用，这可能是托伐普坦改善心衰的机制之一。

综上所述，托伐普坦能够有效改善急性充血性心衰合并慢性肾功能不全患者的心衰状态，纠正低钠血症，同时不引起肾功能恶化，具有肾脏保护作用。但本研究为单中心小样本研究，且随访时间有限，关于急性充血性心衰合并慢性肾功能不全的临床疗效可通过多中心大样本数据进一步分析阐明。