王 东，王亿平，魏 玲，胡顺金，吕 勇，程 皖，刘家生，茅燕萍，胡 岚

(安徽中医药大学第一附属医院，合肥 230031)

腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)在终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)的治疗中占有重要地位[1]。研究表明[2-3]，PD 能更好地保护残余肾功能(residual renalfuRnction,RRF)，而腹膜纤维化(peritoneal fibrosis,PF)是持续性非卧床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis,CAPD)常见并发症之一，严重影响患者的RRF，是导致CAPD失败的重要因素。中医药治疗本病显示出独特的优势。本研究采用中药健脾化湿方联合复方α-酮酸对ESRD 接受CAPD 患者进行治疗，探讨其对微炎症状态及腹膜功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择我科收治的ESRD 接受CAPD 患者80 例，按随机数字表法分为治疗组和对照组各40例。治疗组男性22 例，女性18例；平均年龄(45.52±10.71)岁；RRF 平均(4.62±1.45)mL/min，日超滤量平均(781.23±198.62)mL/d。对照组男性24 例，女性16 例；平均年龄(46.90±11.25)岁；RRF 平均(4.82±1.35)mL/min，日超滤量平均(787.53±200.22)mL/d。2 组年龄、性别等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则·中药新药治疗慢性肾功能衰竭临床研究指导原则》中的脾虚湿盛证的诊断标准[4]。症状：纳差，胸脘痞闷，肢体困重，乏力，肠鸣泄泻，口中黏腻，舌淡红，苔白腻，脉细。中医症状量化评分标准分为轻、中、重度，分别记2分、4分、6分。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：PD 稳定≥3 个月；RRF>2 mL/min；尿量>400 mL/d；符合中医脾虚湿盛证辨证标准；自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：严重心功能不全、肝功能损害、恶性肿瘤、已知对该研究用药某些成分过敏者；已参加其他临床试验者。

1.4 治疗方法

所有患者均接受常规CAPD治疗，对照组每天给予低蛋白饮食0.8 g/(kg·d)，同时服用复方α-酮酸0.12 g/(kg·d)(商品名开同，北京费森尤斯卡比医药有限公司，批准文号国药准字H20041442)；治疗组在对照组基础上加服健脾化湿方(黄芪、白术、陈皮、山药、丹参、茯苓等)，水煎服，每日1剂，分2次口服，2组患者均持续治疗6个月后进行评价。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候积分值 治疗前、治疗6个月后分别记录患者中医症状变化情况，并根据症状量化评分标准记分[4]。

1.5.2 残余肾功能指标 分别于治疗前、治疗6个月后采集空腹静脉血，使用全自动生化仪测定血肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)水平；收集24 h尿液和超滤量，记录24 h 尿量和超滤量，使用全自动生化仪测定尿肌酐、尿素氮水平；RRF采用残余肾肌酐清除率表示，残余肾肌酐清除率=(尿肌酐/SCr +尿素氮/BUN)×24 h尿量×7×0.5。

1.5.3 炎症指标含量 分别于治疗前、治疗6个月后采集空腹静脉血，使用全自动生化仪测定血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平；使用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、纤维连接蛋白(fibronectin,FN)水平，以及腹透液中TGF-β1、VEGF、FN水平。主要设备采用全自动生化仪、通用台式离心机、脱色摇床、Multiskan Ex酶标仪、恒温金属浴。采用IL-6、TNF-α、TGF-β1、VEGF、FN试剂盒均购自武汉博士德生物有限公司，批号分别为20161012A，20160813A，20160920A，20161108A，20161218A。主要步骤分别以5000 r/min离心10 min，1500 r/min 离心5 min，留取血清及腹透液。具体如下：放置室温下平衡30 min，依次加入标准品和待测样本各50 μL，再加入25 μL酶联亲和物，置37 ℃恒温箱中孵育1 h，依次加入底物Ⅰ和底物Ⅱ各50 μL，置室温下避光反应15 min，加入终止液50 μL，选择450 nm波长，空白孔调零，在30 min内使用酶标仪测定各孔OD值。根据样品的OD值由标准曲线测算IL-6、TNF-α、TGF-β1、VEGF、FN水平。

1.6 中医证候疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》《中药新药治疗慢性肾功能衰竭临床研究指导原则》中的诊断标准[4]：临床痊愈、显效、有效、无效。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 中医证候疗效

表1示，治疗组中医证候疗效总有效率优于对照组(P<0.05)。

表1 2组患者中医证候疗效比较[例(%)]

2.2 中医证候积分值比较

表2示，治疗后2组患者中医证候积分值均较治疗前降低(P<0.05或P<0.01)，治疗组优于对照组(P<0.01)。

表2 2组患者中医证候积分值变化比较

2.3 2组治疗前后24 h尿量、24 h超滤量、RRF比较

表3示，治疗6个月后2组24 h尿量、24 h超滤量、RRF均较治疗前下降(P<0.05)，治疗组下降幅度均小于对照组(P<0.05)。

表3 2组患者治疗前后24 h尿量、24 h超滤量、RRF比较

2.4 2 组患者治疗前后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β1、VEGF、FN水平比较

表4示，2组患者治疗后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β1、VEGF、FN水平均较治疗前下降(P<0.05)，治疗组下降幅度均大于对照组(P<0.05)。

表4 2组患者治疗前后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β1、VEGF、FN水平比较

2.5 2组患者治疗前后腹透液中TGF-β1、VEGF、FN水平比较

表5示，2组治疗后腹透液中TGF-β1、VEGF、FN水平均较治疗前升高(P<0.05)，治疗组升高幅度均小于对照组(P<0.05)。

表5 2组患者治疗前后腹透液中TGF-β1、VEGF、FN水平比较

3 讨论

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)发病率逐年升高，患者普遍处于微炎症状态，炎症因子对肾脏的持续性损害，最终导致ESRD的发生[5-6]。CAPD由于透析不充分，不能有效控制饮水量，导致RRF 下降，加重机体微炎症状态，从而使心脑血管意外及死亡率明显升高[7-8]。ESRD以内环境紊乱为特征，激活单核巨噬细胞系统，释放hs-CRP、IL-6、TNF-α 等为主的炎症因子，引发持续存在的微炎症反应[9]。有研究报道[10]，CAPD 患者血清CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子水平明显高于正常人，表明ESRD 患者存在明显微炎症状态。机体的微炎症反应可使CAPD 患者营养不良的发生率明显升高，这也是引起死亡的主要原因之一[3]。因此，美国肾脏病预后质量指南(K/DOQI)指出，对CAPD 患者推荐使用高蛋白饮食1.2～1.3 g/(kg·d) 来预防营养不良的发生，但高蛋白饮食会带来诸多不利影响。复方α-酮酸为必需氨基酸和酮基类似物的混合制剂，可以有效补充人体的必需氨基酸，配合低蛋白饮食0.8 g/(kg·d)，可有效纠正ESRD患者营养不良，减轻体内炎症反应[11]。

机体微炎症状态可导致腹膜结构与功能的改变，亦可导致TGF-β1和VEGF的过度表达。TGF-β1为公认的致纤维化因子，腹膜间皮细胞可过度表达TGF-β1，最终导致PF 的发生[12]。VEGF是重要的细胞因子，具有促进血管生成修复及内皮细胞增殖的功能，而新生血管过度增生是PF 重要的组织学特征[13]。研究证实[14]，大鼠腹膜间皮细胞过度表达TGF-β1和VEGF 可使细胞基质沉积增加，是大鼠PF 发生的主要原因，有效抑制腹膜中TGF-β1和VEGF 的合成，可延缓PF而改善腹膜功能。CAPD患者由于大量腹膜透析液留置腹腔，常表现腹胀、纳差、恶心、呕吐等脾气亏虚症状。由于脏腑功能衰败，泌浊失司，阻滞中焦，脾失健运，最终出现上述症状。正气亏虚属于中医学“虚劳”范畴，以脾虚表现为主，湿热证很少见。故本文采用健脾化湿法治疗，自拟健脾化湿方(黄芪、白术、陈皮、山药、丹参、茯苓等)。本方具有增进食欲，改善患者营养不良，抑制机体炎症反应，提高免疫功能的疗效。研究发现[15]，黄芪注射液能减少CAPD患者炎症因子IL-6、TNF-α水平，升高血白蛋白水平，表明其能减轻患者的微炎症状态，改善营养不良，亦可有效减少腹膜血管的过度增生形成，抑制VEGF的过度表达和分泌，降低腹膜硬化的发生率[16]。黄芪的有效成分黄芪甲苷能减少高糖刺激下诱导人腹膜间皮细胞TGF-β1、VEGF的表达，延缓RF的发展[17]。丹参可有效降低CAPD患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，改善患者的微炎症状态[18]；其有效成分丹参酮ⅡA磺酸钠注射液能减轻脂多糖-高糖腹膜透析液诱导的人腹膜间皮细胞TGF-β1的分泌，从而保护腹膜细胞和拮抗RF[19]。FN 是细胞外基质的重要组成成分，其合成增多是细胞外基质生成过多的重要因素[20]。健脾化湿方可以增进食欲，补充营养物质，配合复方α-酮酸，将非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，减少尿素合成及毒性产物的蓄积，这样又可增进患者食欲并有效改善营养不良。本结果显示，健脾化湿方联合复方α-酮酸能改善患者临床症状，有效降低hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β1、VEGF、FN水平，改善机体微炎症状态，优于单纯复方α-酮酸组。

综上所述，健脾化湿方联合复方α-酮酸可改善CAPD脾虚湿盛证患者的临床症状，对患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β1、VEGF、FN水平及腹透液中TGF-β1、VEGF、FN水平具有显著改善作用。健脾化湿方联合复方α-酮酸能够改善CAPD脾虚湿盛证患者机体微炎症状态，抑制PF，保护腹膜功能，延缓残肾功能下降，提高患者生活质量。