柴昕浩，刘俊

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学附属人民医院 感染性疾病科，山西 太原 030012)

炎症性肠病的发病机制研究尚未明确，目前临床上逐渐开始使用生物制剂用于该病的治疗，本文主要针对JAK 激酶（janus kinase,JAK）抑制剂在炎症性肠病中的治疗作一综述。

1 炎症性肠病

炎症性肠病是一种全球内的常见疾病，包含溃疡性结肠炎、克罗恩病等[1]。该病由参与促炎、抗炎过程的分子表达失调而引发的肠道慢性复发的免疫性疾病[2]。目前病因尚不明确，考虑与遗传的易感性、外部的环境和肠道共生菌群有关，多种炎症因子参与其发生过程[3]。该病在西方国家的发病率逐渐稳定（＞0.3%），在我国等发展中国家的发病率逐步升高[4]。克罗恩病特点是较深层的黏膜炎症，影响整个胃肠道，但溃疡性结肠炎为连续性浅表炎症仅限于结肠，常见症状为腹痛、腹泻等[5]。目前，常用的治疗包括免疫调节剂和生物制剂，其中包括抗肿瘤坏死因子、抗白细胞介素-12/白细胞介素-23 剂，目前仍存在部分患者对上述药物不耐受、反应差的情况[6]。因此需要更有效、更安全的药物，不断发现新的病理、生理学途径，越了解炎症性肠病的机制，就越有可能开发新疗法。

2 JAK 激酶的作用

Janus 激酶是一个酪氨酸激酶的家族，存在于细胞内，包含JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2。其作用是激活信号转导子以及转录激活子（STAT）因子，然后转移到细胞核进一步激活或抑制效应基因的传导[7]。 这些对炎症介质的下游调节至关重要，Janus 激酶-信号转导与转录激活子（JAK-STAT）信号通路通过细胞因子（如白细胞介素-6、白细胞介素-9、白细胞介素-10、白细胞介素-12/23、白细胞介素-22 等）激活炎症反应，该途径的抑制会导致炎症抑制[7-8]。通过抑制JAK 导致B 细胞和T 细胞受到抑制，但同时保持部分T 细胞功能，成为炎症性肠病的一个治疗作用点[9]。通过这种机制，可以使用小分子JAK 抑制剂阻断一系列细胞因子来治疗炎症性肠病。

3 小分子JAK 抑制剂药物的研究

JAK 抑制剂作为一种全新的治疗药物，通过抑制JAK-STAT 信号通路起作用，目前已经研发出来的小分子JAK 抑制剂包括Filgotinib、Tofacitinib、Upadacitinib、TD-1473 等。见表1。

表1 新型小分子JAK 激酶抑制剂

3.1 Filgotinib

Filgotinib 是一种高选择性的JAK1 抑制剂，口服后迅速吸收，消除半衰期为6 h[10]。通过健康志愿者口服不同剂量（10、25、50、100 和200 mg）的Filgotinib 后对其活性代谢物进行分析得出其代谢可能符合剂量比例药代动力学[11]。在另一项研究中证实，无论是Filgotinib 还是其活性代谢产物，不与细胞色素P450 相互作用，同时与尿苷5-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶也不相互作用，也不会与白蛋白等药物转运体起作用，因此可以在其他治疗联合时不需要调节药物 剂量[12]。

2014年2月3日—2015年7月10日进行一项Ⅱ期临床试验，主要观察Filgotinib 和安慰剂对克罗恩病的疗效以及安全性，共入选174 例克罗恩病患者，疾病程度为中度至重度，其中Filgotinib 组133 例，安慰剂组44 例[13]。给药10 周后，Filgotinib 组的有效缓解率为47%高于安慰剂组的23%，同时两者比较有差异。在Filgotinib 组中，临床反应和生活质量的改善在统计学上也显着高于安慰剂组，同时内镜下缓解和黏膜愈合程度更高，但两者无差异。使用Filgotinib 治疗组和安慰剂组出现不良事件比率无差异，治疗组中多见的感染为尿路感染、鼻咽炎。Ⅰ、Ⅱa 和Ⅱb 期临床试验都集中于Filgotinib 中、重度克罗恩病患者，无论是在临床反应和黏膜愈合方面都比安慰剂更有效，同时副作用较小[14]。

目前Filgotinib 仅对中、重度克罗恩病进行诱导期的使用，关于在维持治疗中的作用上还要有进一步的数据，同时现有研究不足以确定Filgotinib 长时间应用的安全性。因此美国吉利德科学公司开展了一项Ⅲ期临床试验，评估Filgotinib 在中重度溃疡性结肠炎患者的安全性，同时该公司与比利时Galapagos 公司合作另开展了一项评估Filgotinib 在克罗恩病患者中长期安全性的Ⅲ期临床试验，预计完成日期为2022年，将为炎症性肠病治疗中Filgotinib 的使用提供更多数据[15]。

3.2 Tofacitinib

Tofactinib 是第一个被批准用于治疗炎症性疾病的JAK 抑制剂（2012年在美国，2017年在欧洲）[16]。主要抑制JAK 1 和JAK 3，并且在较小程度上也抑制JAK 2，可以调节白细胞介素-2、4、7、9 和21 等，抑制促炎细胞因子的活性，从而中断炎症反应，导致免疫应答受到抑制[17-19]。由于它被细胞色素CYP3A4代谢，因此可能与其他抑制或诱导CYP3A4 的药物发生相互作用，与CYP3A4 抑制剂联合用药时需调整 剂量[20]。

目前为止Tofactinib 已经完成了3 项关于溃疡性结肠炎的Ⅲ期临床试验，共入组1 139 例中、重度活动的溃疡性结肠炎患者，主要观察Tofactinib 和安慰剂的疗效以及安全性对比研究，随访持续12 ～52 周，该研究证实，治疗中至重度活动的溃疡性结肠炎患者，Tofactinib 组比安慰剂组不仅在诱导治疗中有疗效，同时在维持治疗中也有疗效[21]。对于克罗恩病的治疗，完成了Ⅱ期临床试验，共纳入560 例患者，分别进行诱导治疗及维持性治疗，与安慰剂比较，Tofactinib 的疗效终点无差异[22]。

最近WEISSHOF 等[23]进行了一项实验，在为期 3年的研究期间共纳入了90 例患者，最终58 例患者完成了至少8 周的Tofactinib 的使用，包括溃疡性结肠炎53 例，克罗恩病4 例，回肠-肛门吻合术后的耐药性肠炎1 例。其中54 例患者使用抗肿瘤坏死因子治疗失败，对于这一难治性患者群体中，给予Tofactinib 5 或10 mg 2 次/d，有一部分患者临床缓解（8 周时占随访患者33%，1年时为42%），分别接受5 和10 mg剂量患者的临床缓解率比较无差异，这可能与样本量少，样本经过选择相关。

以上实验数据表明，Tofactinib 对于溃疡性结肠炎患者的诱导以及维持治疗均有效，同时对于对抗肿瘤坏死因子等治疗失败的难治性患者也可达到一定程度的疗效，但仍需大规模的实验来证实。根据最新的欧洲克罗恩病以及结肠炎组织指南，Tofactinib 可能是针对治疗难治性克罗恩病患者的有效新疗法[24]。

3.3 Upadacitinib

Upadacitinib 是一种选择性JAK1 抑制剂，对JAK1 的选择性是JAK2 的60 倍，是JAK3 的选择性100 倍，半衰期为6 ～16 h，用于治疗包括炎症性肠病在内的全身性自身免疫性炎症疾病[25-26]。有研究表明，Upadacitinib 在肾功能受损的患者中不需要调整剂量，高脂饮食对Upadacitinib 的药物代谢没有影响[27]；强效的CYP3A 抑制剂和广泛的CYP 诱导剂分别对Upadacitinib 的药代动力学产生微弱和中等的影响，与此类药物联用时应注意剂量调整[28]。

在已经完结的Ⅱ期临床试验中，纳入对免疫调节剂或抗肿瘤坏死因子治疗反应差或不耐受的克罗恩病患者220 例来评价Upadacitinib 的安全性和疗效，12 和24 mg，2 次/d，以及24 mg，1 次/d 共3 个Upadacitinib 治疗组较安慰剂组更有效，并且内镜下的缓解有明显的剂量关系[29]。同时Upadacitinib 的使用也可以使炎症标志物显著和持续性下降。以上研究表明，应用Upadacitinib 治疗对于克罗恩病的临床表现、内镜下的缓解等均具有良好的疗效。

目前，Upadacitinib 目前正在进行一项预计研究人群约1 055 例的安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，以评估Upadacitinib 在中、重度的溃疡性结肠炎患者中诱导及维持治疗的安全性和有效性，预计研究完成日期为2021年7月30日[30]。

3.4 其他小分子JAK 激酶抑制剂

TD-1473 是一种口服JAK 抑制剂，局部作用于肠道，减少了全身的药物作用，有望降低药物不良反应，目前已经进行了Ⅰ期临床实验，正在进行克罗恩病患者的Ⅱ期临床试验和溃疡性结肠炎的ⅡB/Ⅲ期临床试验[31]。pf06651600、pf06700841 是正在开发用于治疗溃疡性结肠炎的口服JAK 抑制剂，安慰剂对照研究的中、重度溃疡性结肠炎成人患者疗效及安全性的Ⅱ期临床试验预计2020年完成[32]；Peficitinib 主要针对JAK1 和JAK3，在ⅡB 期临床试验被证实缺乏疗效且不良反应发生率高，目前该药物的开发已经 停止[33]。

4 JAK 抑制剂安全性研究

通过已有的Ⅰ、Ⅱ期临床试验数据中得出JAK抑制剂具备良好的安全性。目前感染是不良反应中最常见的，治疗期间与安慰剂组相比，因不良反应停药的比率无差异。

4.1 感染

SANDBORN 等[34]针对使用Tofacitinib 治疗克罗恩病的临床试验进行了分析，共筛选1 157 例患者，Tofacitinib 的暴露量为16 137 例患者/年，分析结果发现： 最常发生的感染为带状疱疹感染，较安慰剂组相比，带状疱疹病毒感染发生率高，带状疱疹病毒的再激活可能与JAK 抑制剂抑制JAK1 和JAK3 导致对自然杀伤细胞（natural killer cell,NK）的抑制作用有关，且发生概率呈剂量相关性。根据Tofacitinib 在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）的应用经验，在JAK 抑制剂应用前进行水痘带状疱疹病毒疫苗接种可能成为一种常规做法[35]。发生过的严重感染有阑尾炎、肛门脓肿、严重带状疱疹病毒和梭状芽孢杆菌感染，在诱导治疗中，两组严重感染发生率有差异，治疗组偏高，在维持治疗中，治疗组和安慰剂组严重感染的发生率相似。随着治疗时间的延长，Tofacitinib组严重感染、机会性感染的发生率没有增加，同时研究发现Tofacitinib 的安全性与抗肿瘤坏死因子疗法的安全性相似，但带状疱疹病毒感染发生风险较高。

4.2 血脂

在使用Tofacitinib 期间，高密度脂蛋白、胆固醇及低密度脂蛋白的水平均上升了10%～20%，在停药后下降[36]。然而，高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白的等血脂指标的变化不能评价该药治疗心血管系统风险的大小，因此需要更大的研究数据来评估该药对于心血管系统的风险。

4.3 恶性疾病

NK 细胞在免疫监测中起着关键作用，有些人担心JAK 抑制剂抑制JAK1 和JAK3，从而抑制NK 细胞，可能导致恶性肿瘤的风险增加。评估JAK 抑制剂引起恶性肿瘤的风险需要长期的试验和广泛的临床经验，因为该类药物在治疗炎症性肠病方面时间尚短，依据目前临床数据无法做出准确评价。现使用Tofacitinib 治疗的患者数量最多的疾病是类风湿性关节炎，LAM[37]对14 项RA Ⅱ、Ⅲ期临床试验的综合分析中，所有恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的年均发病率为0.85%。

4.4 妊娠期的安全性

动物实验中发现妊娠期动物中使用Tofacitinib 有致畸作用，在Tofacitinib 治疗溃疡性结肠炎中Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中有301 例育龄妇女[38]。其中，有11 例 产妇和14 例男性在女性怀孕前/怀孕时或怀孕期间接触Tofacitinib，没有胎儿死亡或先天性畸形的发生。Tofacitinib 说明书建议在治疗期间采取有效的避孕措施，持续至最后一次用药后的4 ～6 周。

4.5 长期安全性

对于JAK 抑制剂的长期安全问题，目前已有的报道中随访时间最长的是1年。其中包括治疗Tofacitinib 炎症性肠病26 例患者的结果显示，长期口服并不增加特殊不良事件的发生率，同时未出现新的问题，但这可能于样本量小并且样本经过筛选相关[23]。

5 总结

目前炎症性肠病的治疗方法仍存在部分患者对现有药物不耐受、反应差的情况，JAK 抑制剂代表了一种新的有希望治疗炎症性肠病的药物，在Ⅰ、Ⅱ临床期试验中得出JAK 抑制剂在炎症性肠病的疗效比现用其他药物相更好。JAK 抑制剂因口服给药，给药方便，患者的依从性得到提高，临床前景大，需要进一步的研究来评估其长期疗效和安全性，明确其在炎症性肠病治疗中的地位及国人对该药的反应性，为炎症性肠病的治疗提供更多的选择。