何迎盈，陈兆红，赵雷，张友才

（德阳市人民医院 肿瘤科，四川 德阳 618000）

中性粒细胞减少症是实体恶性肿瘤化疗过程中常见的临床并发症，其发生的程度、持续时间除影响化疗药物相对剂量强度和既定周期外，还与感染甚至死亡密切相关[1]，所以预防和治疗中性粒细胞减少症是保证按周期足剂量化疗的根本，也是减少感染并发症，提高患者生活质量，减少医疗支出的有效途径[2]。目前，中性粒细胞减少症一级预防在临床上广泛应用，尤其是在乳腺癌化疗中取得良好的效果[3]。但二级预防普遍性不高，也容易被忽略。本文为回顾性研究，选取具有中性粒细胞减少症二级预防指征的患者为研究对象，从临床疗效、患者依从性、经济学指标等方面观察二级预防在临床应用中的意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年4月—2018年10月德阳市人民医院肿瘤科诊断明确的，接受中性粒细胞减少症分层管理具有中等风险的化疗方案[4]，既往足剂量化疗1 周期后，出现发热性中性粒细胞减少症或中性粒细胞绝对值（absolute neutrophil count, ANC）＜0.5×109/L，还需继续接受3 个周期化疗的患者131 例。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准： 采用化疗周期天数为21 d 的化疗方案，性别不限，年龄为18 ～65 岁，神志清楚，无交流障碍，无肿瘤骨髓浸润及造血异常，心肝肾功能无明显异常，化疗结束后24 h，复查血常规正常者。排除标准： 广泛期伴脑、肝、骨转移，化疗前4 周接受过内放射治疗，有严重、难以控制的糖尿病，随访资料不完善者。

1.3 药物及方法

1.3.1 药物重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte conlony-stimulating factor,rhG-CSF）（齐鲁制药有限公司，100 μg/支），聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF）（齐鲁制药有限公司，3.0 mg/支）。

1.3.2 分组及给药方法根据医生对中性粒细胞减少症的处理方式将研究对象分为A、B 两组。A 组72例： 在化疗结束后24 h 后接受预防性升白细胞治疗。根据患者用药，进一步分为A1 组和A2 组。A1 组37例使用短效升白制剂rhG-CSF 5 μg/kg 皮下注射1 次后办理出院，出院医嘱门诊继续接受rhG-CSF 皮下注射连续7 ～9 d。A2 组35 例使用长效升白制剂PEGrhG-CSF 6 mg 皮下注射1 次[5]后办理出院。B 组59 例： 化疗后办理出院，出院医嘱门诊规律复查血常规，当发生2 ～4 度及以上粒细胞减少时，接受rhG-CSF 5 μg/kg 皮下注射治疗。

1.3.3 停药指征ANC 从最低点恢复≥2.0×109/L，停止用药。

1.3.4 检验方法及频率静脉血常规检验，1 周2 次。

1.4 研究指标

以按周期足剂量化疗患者病例，3、4 度粒细胞减少人次、发热性中性粒细胞减少症人次、化疗周期天数、依从性、非化疗药物费用为研究指标。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 18.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）或中位数和四分位数M（P25，P75）表示，比较采用t检验或秩和检验。计数资料以例或构成比表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况

纳入的131 例患者中，小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者11 例，采用依托泊苷联合顺铂（以下简称EP 方案）化疗；肺鳞癌（lung squamous cell cancer, LSCC）患者85 例，采用紫杉醇联合顺铂（以下简称TP 方案）化疗；宫颈癌（uterine cervical cancer,UCC）患者35 例，采用TP 方案化疗。A、B 两组患者的性别构成比、年龄、体重、肿瘤类别例数、一般健康状态评分及基础ANC 比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者基本情况的比较

2.2 按周期足剂量化疗的患者病例数构成比的比较

纳入本研究的患者因前1 次化疗出现发热性中性粒细胞减少症或4 度粒细胞减少，故第2 周期化疗剂量已减少。按周期足剂量化疗定义为每21天1次化疗，且第3、4 周期化疗剂量与第2 周期剂量相同。A 组从第2 周期至第4 周期能按周期足剂量化疗的患者病例数构成比高于B 组（χ2=5.410，P=0.020），其中A2组高于A1 组（χ2=9.075，P=0.004），但A1 和B 组的差异无统计学意义（χ2=0.163，P=0.687）。见图1。

2.3 发生3、4 度粒细胞减少人次构成比的比较

按中性粒细胞减少的程度分为1 度（ANC： 1.5×109/L ～＜2.0×109/L）、2 度（ANC： 1.0×109/L ～＜1.5×109/L）、3 度（ANC： 0.5×109/L ～＜1.0×109/L）和4 度（ANC＜0.5×109/L）。统计所有化疗周期（A 组216 个周期，其中A1 组111 个周期，A2 组105 个周期，B 组177 个周期）发生3、4 度粒细胞减少人次。A 组发生3、4 度粒细胞减少人次构成比低于B 组（χ2=21.390，P=0.000），其中A2 组低于A1 组（χ2=37.375，P=0.000），A1 组和B 组的差异无统计学意义（χ2=0.543，P=0.461）。见图2。

图1 各组患者按周期足剂量化疗病例数构成比的比较

2.4 发热性中性粒细胞减少症的人次构成比的比较

发热性中性粒细胞减少症定义为口腔温度＞38.3℃或2h 内连续2 次测量口腔温度＞38.0℃，且ANC＜0.5×109/L，或ANC预计会低于0.5×109/L[6]。A 组患者所有化疗周期发生发热性中性粒细胞减少症的人次构成比低于B 组（χ2=4.294，P=0.038），A1 组高于A2 组（χ2=8.251，P=0.005），A1 组和B 组差异无统计学意义（χ2=0.137，P=0.711）。见图3。

图2 各组患者发生3、4 度粒细胞减少症人次构成比的比较

2.5 化疗周期平均天数的比较

前1 次接受化疗药物至下1 次实际接受化疗药物的间隔时间即化疗周期天数。本文定义化疗周期平均天数=（从第2 周期接受化疗至第4 周期接受化疗的天数）÷2。A 组为（22.512±2.143）d，A1 组为（24.153±2.762）d，A2 组为（21.107±0.443）d，B 组为（24.987±3.466）d，B 组多于A 组（t=4.773，P=0.000），A1 组多于A2 组（t=9.153，P=0.000），A1 组和B 组的差异无统计学意义（t=1.756，P=0.078）。

2.6 依从患者病例数构成比的比较

统计所有周期能按出院医嘱执行的患者病例数，发现A 组和B 组依从病例数构成比的差异无统计学意义（χ2=2.974，P=0.085），但A2 组高于A1 组（χ2=6.231，P=0.013），A1 组和B 组的差异无统计学意义（χ2=0.013，P=0.909）。见图4。

2.7 非化疗产生费用的比较

图3 各组患者发生发热性中性粒细胞减少症人次构成比的比较

图4 各组患者依从率的比较

统计各组患者从第2 周期化疗开始至第4 周期结束后30d 因处理发热性中性粒细胞减少症及相关并发症而产生的药物费用（包括使用PEG-rhG-CSF 或rhG-CSF、营养支持、抗感染治疗等费用）。两组费用为非正态分布参数，采用Mann-WhitneyU检验，A 组费用为3416（2310，3626）元，B 组费用为2466（1566，2788）元，B 组费用低于A 组（Z=-6.380，P=0.000）。因为A 组中A2 组费用3416（3416，3477）使用PEG-rhG-CSF 预防性升白细胞治疗，其费用较昂贵，可能导致A 组总体费用升高，将A1 组费用1680（1520，1925）与B 组比较，发现B 组费用高于A1 组（Z=-4.123，P=0.001）。见图5。

进一步对比两组严格遵医嘱进行复查和治疗的患者（A 组： 45 例共135 周期，其中A1 组19 例共57 周期，A2 组26 例共78 周期；B 组： 28 例共84 周期），A 组按周期足剂量化疗病例数构成比高于B 组（A 组∶B 组=95.556%∶71.429%，P＜0.05），发生3、4 度粒细胞减少人次低于B 组（A 组∶B 组=23.703%∶45.238%，P＜0.05），但两组发生发热性中性粒细胞减少症人次的差异无统计学意义（A 组∶B 组=0.000%∶2.381%，P＞0.05），化疗周期平均天数的差异也无统计学意义（P＞0.05）（见表2）。虽然A 组非化疗费用高于B 组（Z=-6.943，P=0.000）， 但A1组费用低于B组（Z=-0.802，P=0.000）。A 组内，A1 组发生3、4 度粒细胞减少28 人次，A2 组仅有4 人次，A1 组发生3、4 度粒细胞减少人次低于A2 组（A1 组∶A2 组=49.123%∶5.128%，χ2=35.426，P=0.000），A2 组非化疗所产生的费用高于A1 组（Z=-10.167，P=0.000），但A1 组和A2 组在按周期足剂量化疗病例数、发热性中性粒细胞减少症人次、化疗周期天数的差异无统计学意义（P＞0.05）。

图5 各组患者非化疗产生的费用比较M（P25，P75）

表2 严格执行医嘱的两组患者部分指标的比较

3 讨论

中性粒细胞减少症是化疗常见的血液学毒性。大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少6 ～8 d，若继发中性粒细胞减少症，则后果严重，20%～30%的患者需入院接受治疗[7]。因此，美国国立综合癌症网络和中国临床肿瘤学会制定肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南[4]。指南均建议对接受化疗的患者进行分层管理，将导致化疗初治患者发热性中性粒细胞减少发生率介于10%～20%的化疗方案定义为中性粒细胞减少症中等风险方案。除合并高危因素外，使用中等风险方案时，一般不需要给予一级预防，但是，当前次化疗后出现发热性中性粒细胞减少症或剂量限制性中性粒细胞减少症事件，则下一周期化疗需给予二级预防[8-9]。

通过回顾性观察发现，A 组有较多患者能按周期足剂量化疗，且发生3、4 度中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少症人次构成比低于B 组，说明二级预防更有利于化疗按周期实施。

PEG-rhGCSF 和rhG-CSF 为临床常用的预防及治疗中性粒细胞减少症的药物。PEG-rhGCSF 是在rhGCSF 的氨基酸序列N 末端共价结合聚乙二醇而形成的一种蛋白，其半衰期较rhG-CSF 的半衰期明显延长，血浆浓度更加稳定，使用更加方便[10]。在标准化临床研究中，PEG-rhGCSF 和rhG-CSF 疗效相当，无论是3、4 度中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少症发生率和持续时间，还是不良反应发生率，两者差异均无统计学意义[11]。但在实际临床工作中，多种原因导致rhG-CSF 使用时间不足，影响了其预防中性粒细胞减少症的效果[12]。本研究中，A1 组为什么没有A2 组临床疗效好？因为A1 组存在rhG-CSF 使用时间不足的问题，但对严格遵守医嘱的患者来说，A1 组和A2 组间的差异无统计学意义。

临床方案的实施，需要充分考虑患者依从性[13]。英国社区医院里，患者第1 周期化疗预防性使用rhGCSF 的平均时间仅为3.7d，在随后的化疗周期中，平均使用时间为4.6d，但患者依从性较差，很难坚持全剂量预防[14]。本实验观察发现，使用rhG-CSF 无论预防（A1 组）还是治疗（B 组），患者依从性均差于使用PEG-rhGCSF 的患者。这就解释为什么在本实验观察中，A1 组未达到按周期足剂量化疗、降低3、4 度粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少症发生率的预期效果。

另外，除化疗药物是导致中性粒细胞减少症的主要原因外，也要关注其他非化疗因素，如皮质类固醇。国外一项纳入15 971 例患者的研究发现，约4.3%的患者在第1 个化疗周期中发展为发热性中性粒细胞减少症，皮质类固醇的使用与发热性中性粒细胞减少症风险增加显著相关[15]。观察对象有12 例在第1 周期后发生发热性中性粒细胞减少症，该部分患者在第1周期化疗过程中有糖皮质激素应用史。另外，在回顾性观察中，有32 例发生发热性中性粒细胞减少症，这部分患者也均使用过糖皮质激素。尽管目前肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南并未将皮质类固醇使用纳入分层风险中，但对使用过糖皮质激素的发热性中性粒细胞减少症患者，更需要重视中性粒细胞减少症的规范管理，尽可能避免发生发热性中性粒细胞减少症。

癌症的经济负担是目前普遍关注的问题，但我国恶性肿瘤经济负担评价数据仍较有限[16]，尤其是在预防性使用升白细胞治疗方面，几乎没有报道。国外报道，给予中性粒细胞减少症一级预防可降低发热性中性粒细胞减少症及3、4 度粒细胞减少发生率，缩短平均住院时间，从而节约时间及住院费用[17]。本研究结果A 组消耗的药物费用高于B 组，与国外研究矛盾。可能研究为回顾性观察，在分析时，缺乏多项费用数据，如辅助检查、医疗设备使用费用及患者及亲属的误工费、交通费、营养费等，仅讨论了药费。因为A2组使用PEG-rhG-CSF，其费用较昂贵，这是导致A 组费用高于B 组的主要原因。

在临床工作中，对接受化疗的患者需要进行分层管理，对中性粒细胞减少症规范化管理，二级预防可以有效减少发热性中性粒细胞减少症及其并发症的发生，也能够让更多患者按时完成足剂量化疗。除平衡二级预防使用的药物成本与住院费用和陪护费用外，经济学价值还应当考虑潜在的生存获益。通过A1 组和A2 组的比较，提示规范足程使用骨髓刺激因子的重要性，临床上在制定二级预防方案选择用药时应充分考虑患者的依从性，同时也需要加强患者的依从性教育。