尚 悦，宋宗华*，刘玉玲

1 国家药典委员会，北京 100061；2 中国医学科学院药物研究所，北京100051

药典是一个国家或地区用于控制药品质量的法典。在历时五年后，2020 年版《中国药典》编制工作已顺利完成，并已出版。在该药典四部制剂通则具体的增修订过程中，贴剂作为重大修订的剂型之一，除在定义、分类、检查方法中有所修订外，制剂专业委员会专家还充分综合考虑透皮贴剂的特点与未来发展趋势，将“释药速率”概念引入本版药典之中，即修改为“除另有规定外，贴剂应在标签和/或说明书中注明每贴所含药物剂量、总的作用时间及药物释放的有效面积。透皮贴剂应在标签和/或说明书中注明贴剂总的作用时间及释药速率，每贴所含药物剂量及药物释放的有效面积；当无法标注释药速率时，应标明每贴所含药物剂量、总的作用时间及药物释放的有效面积。”[1]本文中将针对该增修订内容做一介绍及分析，旨在进一步使广大《中国药典》的使用者更好的理解和执行2020 版药典。

1 基于透皮贴剂的定义及特点的考量

1.1 透皮贴剂的定义

贴剂系指原料药物与适宜的材料制成的、供贴敷在皮肤上的，可产生全身性或局部作用的一种薄片状柔性制剂。其中用于完整皮肤表面，能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统起到全身作用的贴剂称为透皮贴剂[1]。2020 年版《中国药典》四部贴剂的内容中就新增了：其释放速度受到药物浓度影响[1]。

1.2 透皮贴剂的特点

与常规注射剂或口服制剂相比，透皮贴剂具有诸多优点：①能够长时间持续释放药物，避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，减少消化道和肝脏的负担；②维持血药浓度恒定，减少血药浓度过高引起的毒副作用；③可减少给药次数，并可随时按治疗要求给药与终止用药；④给药方式简单、方便，适用于睡着的、无反应的或者不能吞咽患者的用药；⑤可以帮助患者坚持药物治疗，方便自我管理，改善其适应性和依从性[2]。

同时，透皮贴剂也存在着使用风险。由于透皮贴剂所含的药物通常不能完全释放出来，为了保证透皮贴剂的活性成分在使用期间达到预期的释药速率，确保治疗有效性，每贴所载的药物量往往要高于进入人体的量、在规定的使用时间后，丢弃的透皮贴片中通常会有初始药物总量10%～95%的残留[3]，这势必会对社会和环境产生较高的安全隐患，尤其是涉及精麻类特殊活性成分时，还存在滥用的风险。

因此，随着科学的不断进步和安全意识的不断加强，逐步引发了对贴剂理念和“规格表述方式”的思考与变革。药品质量控制由终端逐步向生产过程和源头控制延伸，将风险控制关口前移，全面保障药品的质量，已必将成为药典发展的趋势与风向标。

2 基于各国药典中关于透皮贴剂规格描述现状的考量

2.1 美国药典

《美国药典》42 版通则中指出，释药系统的释药量以特定时间段内从释药系统释放出的药物量或者制剂中药物浓度表示。各论中可乐定透皮贴剂及雌二醇透皮贴剂明确要求在说明书中提供使用期间的释放速率（mg/天）和载药量[4]。

2.2 欧洲药典

《欧洲药典》9.8 版通则中未明确给出透皮贴剂规格标示的要求，但要求说明书中应体现药物在特定时间内的释放量（即释药速率）、载药量、药物释放的有效面积。各论中无具体贴剂品种[5]。

2.3 英国药典

《英国药典》2019 年版通则中未明确给出透皮贴剂规格标示的要求，但要求说明书中应体现药物在特定时间内的释放量（即释药速率）、载药量、药物释放的有效面积。各论中的透皮贴剂，除雌二醇透皮贴剂要求说明书中标明活性成分的量以雌二醇当量数表示外，其余未作描述[6]。

由上可知，透皮贴剂作为较新的剂型，不同产品质量控制方法差异较大，目前以各家企业自行拟定的质量控制标准为主，各国药典收载的品种较少。但是对于规格的描述，欧美国家较为统一，即采用释药速率标示。因此，紧跟国际药品标准发展的趋势，兼顾我国药品生产的实际，通过逐步一致，完善贴剂的有效性、可及性，并进一步强化了药典对药品质量控制的导向作用。

3 基于透皮贴剂规格标示现状的考量

3.1 我国透皮贴剂规格标示方式的现状

规格通常反映某一制剂使用后进入人体的药物量。根据2020 年版《中国药典》四部凡例规定，制剂的规格一般指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量（或效价）或含量（%）或装量[1]。但根据透皮贴剂的特点，其规格标示、技术研究要求等方面，是不同于其他剂型的制剂。

我国目前没有透皮贴剂规格的明确定义要求，国内已上市透皮贴剂的规格标示方式不统一。2020 版《中国药典》二部各论中收载了两个透皮贴剂：雌二醇缓释贴片，规格为2.5 mg（4.0 cm×2.6 cm）；吲哚美辛贴片，规格为7.2 cm×7.2 cm，含吲哚美辛12.5 mg。两贴剂均标注了贴片面积和载药量，未标注特定时间内释药量[7]。国家药品监督管理局（NMPA）已批准的透皮贴剂品种13 个[8]，而这些品种规格标示方式混乱，多以总载药量、以贴片面积、以释放速率作为规格，或取其中两者作为规格等多种标示方式，同一品种、不同厂家的规格标示也不尽相同（见表1）。

表1 《中国药典》及国家药品标准中透皮贴剂规格的描述

3.2 欧美透皮贴剂规格标示方式的现状

由于透皮贴剂的释放量即为贴剂中载药总量减去残留药物的量，是药物实际被体内吸收的量，与药物有效性和安全性直接相关。因此，FDA、EMA 指南规定透皮贴剂的规格为单位时间内活性成分的体内释放量（释药速率），要求“透皮给药系统仿制药的释药速率应与参比制剂相同”，并鼓励开发更小的载药量（仿制药残留活性成分的量不应大于参比制剂）和更小的贴片面积的仿制药，以降低使用后的贴片中残留活性物质的危害[3，9，10]。

以中、美、欧盟均生产的3 个品种为例[8，11，12]，可以看出欧美国家上市的透皮贴剂规格均以释药速率标示（见表2）。

综上，采用科学的、基于风险的方法，将使用后的贴片中的残留药物量降至尽可能低的水平，成为透皮贴剂业界发展的共识。以“释药速率（单位时间向体内释放活性成分的总量）”对透皮贴剂进行规格表述，更为准确合理，且能够更加有效地指导医生和患者的临床用药。

4 基于对透皮贴剂监管角度的考量

我国已上市透皮贴剂的规格标示方式较为混乱，对透皮贴剂规格无定义、标示方式不统一，长期以来，会给监管部门带来以下困难和屏障：一是透皮贴剂仿制药的释药速率与参比制剂相同，其载药量和/或贴片面积与参比制剂有可能不同，从而导致不同的进口原研品种国内规格标示混乱。二是对于我国已有仿制药的品种，在开展一致性评价时，将遇到无法找到合适参比制剂的问题，不利于我国仿制药的发展。三是对于新的进口原研仿制药的品种，按照仿制药应与参比制剂规格一致的要求，国内仿制药企业必须做到规格一致，在目前全球范围同步研发与注册、生产与流通逐渐形成的今天，极有可能增加不必要的技术障碍。

因此，为了解决这些问题，有必要明确和统一透皮贴剂的规格，以便更好地体现药典标准对产业的引领作用，引导企业逐步寻求提高药品质量的突破口，力争使我国药品的质量指标和生产工艺与国际的先进水平保持一致。

表2 3 种在美国、欧洲和中国均有生产的透皮贴剂的规格标示

5 讨论与小结

在《中国药典》2020 年版贴剂增修订中，虽然透皮贴剂规格中增加了“释药速率”的概念，但表述中使用了“和/或”，并对无法标注释药速率时的透皮贴剂同时进行了描述。因此，此次对透皮贴剂规格的增修订仅为导向性要求，并非强制项。此修改的目的是，在紧跟国际药典标准发展趋势的同时，也可以兼顾到我国药品生产实际水平。希望通过暂时非强制性要求，提醒相关企业意识到需要逐步淘汰落后生产工艺，实现产品升级换代。

另外，透皮贴剂的质量属性包括外观、鉴别、释放度、有关物质、残留溶剂、含量均匀度、含量、黏附力、微生物限度等。此次对规格的增修订只是对其质量控制迈出的一小步。在下一版药典中，将继续参照国际通用方式对透皮贴剂规格标示等关键质量属性、作全面对比研究与分析，结合我国国情制定透皮贴剂相关的技术研究指南，以促进我国透皮贴剂品种的研发及其行之有效的质量监管，这对进一步提高我国药品质量监管水平具有重要意义。