马丹，薛百兴，邝先奎

(项城市第一人民医院 肿瘤内科，河南 周口 466200)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是常见的恶性肿瘤，临床主要表现为气短、胸闷、隐痛，严重影响患者健康。由于NSCLC早期症状不明显，确诊时大多已步入中晚期，导致错失手术治疗时机，故临床多采用放化疗治疗。培美曲塞联合顺铂是目前临床常用治疗措施，可一定程度缓解病情进展，延长患者生存期，但患者生存率仍较低。研究表明，肿瘤血管生成在肿瘤的生长、转移中具有重要作用，故有效抗血管生成对治疗NSCLC具有重要价值[1]。安罗替尼是一种新型抗癌药物，具有显著抗肿瘤增殖、血管形成作用，逐渐应用于治疗恶性肿瘤。本研究旨在观察安罗替尼联合化疗治疗非小细胞肺癌患者的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1—6月项城市第一人民医院收治的64例NSCLC患者，依照治疗方案分为对照组和观察组，各32例。对照组男17例，女15例；年龄53～74岁，平均(63.27±4.65)岁；TNM分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期13例；病理类型：腺癌15例，鳞状细胞癌10例，大细胞癌7例。观察组男18例，女14例；年龄52～73岁，平均(62.85±4.78)岁；TNM分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期15例；病理类型：腺癌13例，鳞状细胞癌11例，大细胞癌8例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究经项城市第一人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准(1)纳入标准：①均经细胞学、病理学确诊，符合《ROS1阳性非小细胞肺癌诊断病理专家共识》标准[2]；②卡氏评分>70分，肿瘤协作组评分0～2分；③签署知情同意书。(2)排除标准：①合并缺血性心脏病、脑血管疾病；②合并心、肝、肾功能障碍；③合并凝血功能异常、脑转移、预计生存期<3个月。

1.3 方法

1.3.1治疗方法 对照组接受培美曲塞(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20093996)联合顺铂(云南生物谷药业股份有限公司，国药准字H20043888)方案治疗，第1天，500 mg·m-2培美曲塞静脉滴注；第1～3天，75 mg·m-2顺铂静脉滴注。观察组接受培美曲塞、顺铂联合安罗替尼(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004)方案治疗，培美曲塞、顺铂方法剂量同对照组，安罗替尼口服，每次12 mg，每日1次，用药14 d，间隔7 d。1个周期21 d，两组均持续治疗2个周期。

1.3.2检测方法 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)以放射免疫法测定，细胞角质蛋白19片段抗原21-1(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)以酶联免疫吸附试验测定，试剂盒由上海通蔚生物科技有限公司提供。

1.4 观察指标(1)临床有效率、疾病控制率。疗效评估标准：肿瘤病灶消失(维持时间>4周)为完全缓解(CR)；肿瘤病灶缩小>30%(维持时间>4周)为部分缓解(PR)；肿瘤病灶缩小<30%(增大≤20%)为稳定(SD)；肿瘤病灶增加>20%为进展(PD)；CR、PR为临床有效，CR、PR、SD为疾病控制。(2)治疗前后血清肿瘤标志物(CEA、CYFRA21-1)水平。(3)治疗前后血清VEGF、MMP-9水平。

2 结果

2.1 临床疗效观察组临床有效率、疾病控制率高于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组临床有效率、疾病控制率比较(n，%)

2.2 肿瘤标志物治疗前两组血清CEA、CYFRA21-1水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后两组血清CEA、CYFRA21-1水平降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组血清肿瘤标志物水平比较

2.3 VEGF、MMP-9治疗前两组血清VEGF、MMP-9水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后两组血清VEGF、MMP-9水平降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组血清VEGF、MMP-9水平比较

3 讨论

统计显示，肺癌患者中约80%属于NSCLC，而中晚期肺癌患者2年生存率约为55%，5年生存率约为36%[3-4]。如何降低NSCLC发生率，提高早期诊断率，延长患者生存期是目前肿瘤防治工作的重点。

培美曲塞、顺铂是常用NSCLC治疗药物，其中培美曲塞作为抗叶酸制剂，能降低胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶活性，破坏叶酸代谢过程，以达到抗肿瘤作用；顺铂是一种金属铂络合物，可结合DNA碱基，抑制DNA转录、复制，以阻止肿瘤生长[5]。安罗替尼是我国研发的新型抗血管生成药物，具有抑制VEGF受体、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体的作用，以抑制肿瘤血管新生，防止肿瘤细胞增殖、生长，进而达到抗肿瘤的效果[6-7]。本研究结果显示，观察组临床有效率、疾病控制率高于对照组，可见安罗替尼联合培美曲塞、顺铂化疗治疗NSCLC效果显著。VEGF、MMP-9是重要促血管生成因子，与肿瘤生长、转移及肿瘤血管生成密切相关，故通过其水平变化，有助于临床鉴别、诊断肿瘤。本研究结果显示，治疗后观察组VEGF、MMP-9水平低于对照组，表明安罗替尼联合培美曲塞、顺铂化疗能改善NSCLC患者VEGF、MMP-9水平，以拮抗肿瘤生长。

恶性肿瘤患者血清肿瘤标志物水平多随病情进展而迅速增加，是病情评估的重要手段[8]。CEA是一种酸性糖蛋白，可存在于由内胚层分化来的肿瘤细胞膜，是现阶段应用最为广泛的肿瘤标志物。研究证实，CEA与NSCLC分期及恶性程度呈正相关。CYFRA21-1是细胞角蛋白19片段，源于上皮的肿瘤过度表达这种角蛋白[9]。研究表明，血清CYFRA21-1水平与NSCLC病情进展及预后密切相关，在疾病诊断、病情及预后评估中具有重要应用价值[10]。本研究结果显示，治疗后观察组血清CEA、CYFRA21-1低于对照组，从肿瘤标志物层面说明安罗替尼联合化疗治疗可有效降低NSCLC的肿瘤恶性程度，这与安罗替尼阻断VEGF信号通路，抑制肿瘤血管新生的作用直接相关。

综上所述，对NSCLC患者采用安罗替尼联合培美曲塞、顺铂化疗效果确切，能有效改善血清学水平，控制病情进展。