庄 莉 殷松楼

(徐州医科大学附属医院风湿免疫科，江苏省徐州市 221000，电子邮箱：2317747149@qq.com)

间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)是多发性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PM/DM)的严重并发症，可先于PM/DM皮肤损害出现或在发病早期出现，高达65%的PM/DM患者可能发生ILD[1]，病死率高达50%[2]。因此，ILD的早期诊断对提高治疗效果及改善预后十分关键。临床上需依靠临床表现、影像学特征、病理学特征对ILD进行综合诊断。肺活检是诊断ILD的金标准，但由于具有有创性，难以作为常规检查手段，且其有可能增加感染死亡风险，诱发ILD病情加重[3-4]。肺部高分辨CT(high-resolution computed tomography，HRCT)具有放射性，费用高，不宜反复多次检查，且ILD与肺部感染的HRCT征象有时难以鉴别。因此，寻找简单易行的血清标志物对早期筛查PM/DM并发ILD具有重要意义。抗核抗体在PM/DM患者血清中出现的时间较早，但其与 PM/DM患者继发肺间质病变的关系尚不明确。研究显示，结缔组织疾病相关ILD患者血清癌胚抗原和糖类抗原19-9水平升高，两者可作为评估该病病情严重程度的生物标志物[5]。故本研究探讨血清癌胚抗原和抗核抗体水平在PM/DM并发ILD的诊断和病情评估中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年1月至2018年5月在我院风湿免疫科住院的108例初诊初治PM/DM患者，均符合PM/DM诊断标准[6]。排除标准：(1)存在与癌胚抗原、糖类抗原125和糖类抗原19-9升高相关的恶性或良性病史，如结肠癌、胰腺炎、胆囊炎、溃疡性结肠炎等；(2)合并其他肺病，如肺部感染、慢性阻塞性肺病、肺栓塞及其他可能影响肺功能的疾病等;(3)合并其他结缔组织病者，如系统性硬化症、系统性红斑狼疮等;(4)存在严重肝、肾、心功能不全者;(5)有恶性肿瘤家族史者。根据有无ILD将患者分为PM/DM组50例和PM/DM-ILD组58例。ILD的诊断参照2002年欧洲呼吸病学会和美国胸科学会制定的特发性间质性肺炎诊断标准[7]。所有研究对象均签署知情同意书,本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 检查方法

1.2.1 血清学指标：采集所有患者晨起空腹外周静脉血3 mL，以3 000 r/min离心10 min后获得血清。采用电化学发光免疫法检测血清癌胚抗原、糖类抗原125和糖类抗原19-9水平，试剂购自德国罗氏诊断公司；采用酶联免疫吸附试验检测抗核抗体水平，试剂购自美国Inova公司；采用魏氏法检测血沉；采用免疫比浊法检测C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)，试剂购自美国Beckman Coulter公司。

1.2.2 HRCT：使用Brilliance iCT256层螺旋极速CT(荷兰飞利浦公司)行肺HRCT检查，取主动脉弓上缘、隆突、膈肌上1 cm水平层面，分别计算3个层面肺部纤维化占相应肺野面积的百分比，评分相加即为HRCT评分。0分为无纤维化，1分为纤维化占1%～25%，2分为纤维化占26%～50%，3分为纤维化占51%～75%，4分为纤维化>75%[8]。由两位副主任医师以上职称放射科医师共同评分，取平均值。

1.2.3 肺功能：肺部HRCT评分>0分的患者统一使用耶格公司组合式肺功能仪进行肺功能检查，主要检测肺一氧化碳弥散率，一氧化碳弥散率<70%视为弥散功能降低。

1.3 统计学分析 应用SPSS 21.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用两样本t检验，不符合正态分布的计量资料以[M(P25，P75)]表示，比较采用Mann-Whitneyu检验；计数资料以例数或百分比表示，比较采用χ2检验；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析癌胚抗原和抗核抗体对ILD的诊断价值；采用二元Logistic回归分析评估PM/DM患者并发ILD的危险因素；指标间的相关性采用Spearman相关分析。以P<0.05为差异统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者各指标的比较 PM/DM-ILD组的年龄大于PM/DM组，血清癌胚抗原和抗核抗体水平、HRCT评分高于PM/DM组(均P<0.05)，而两组的性别、糖类抗原125、糖类抗原19-9、血沉和CRP水平差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。PM/DM组中无患者行肺功能检查，而PM/DM-ILD组所有患者均行肺功能检查，一氧化碳弥散率为(72.01±12.15)%。

表1 两组患者一般资料、血清学指标、HRCT评分的比较

组别n抗核抗体[M(P25,P75),units]血沉[M(P25,P75),mm/h]CRP[M(P25,P75),mg/L]HRCT评分[M(P25,P75),分]PM/DM组507.73(1.60,22.26)19.50(14.00,32.00)4.50(2.52,8.34)0.00(0.00,0.00)PM/DM-ILD组5856.73(11.83,135.10)31.00(14.00,50.00)4.39(2.10,10.40)4.50(3.00,6.00) χ2/t/u值-5.139-1.846-0.169-9.436P值<0.001 0.065 0.865<0.001

2.2 PM/DM患者发生ILD的危险因素 将年龄、血清癌胚抗原和抗核抗体水平作为自变量(均为连续变量)，以PM/DM患者是否发生ILD作为因变量(否=0，是=1)，进行二元Logistic回归分析。结果显示，年龄增加、血清癌胚抗原及抗核抗体水平升高均是PM/DM患者发生ILD的危险因素(均P<0.05)，见表2。

表2 PM/DM患者发生ILD影响因素的二元Logistic回归分析

2.3 癌胚抗原、抗核抗体及联合检测诊断PM/DM患者合并ILD的价值 癌胚抗原、抗核抗体及两者联合检测对PM/DM-ILD均有一定的诊断价值，联合检测的曲线下面积大于癌胚抗原(z=2.848,P=0.004)，但与抗核抗体的曲线下面积比较差异无统计学意义(z=1.812,P=0.070)，癌胚抗原与抗核抗体的曲线下面积差异也无统计学意义(z=0.711,P=0.477)。见图1、表3。

图1 癌胚抗原、抗核抗体及联合检测诊断PM/DM并发ILD的ROC曲线

表3 癌胚抗原、抗核抗体及联合检测对PM/DM并发ILD诊断价值

2.4 PM/DM-ILD组患者血清癌胚抗原和抗核抗体水平与HRCT评分、一氧化碳弥散率的相关性 PM/DM-ILD组的血清癌胚抗原水平与HRCT评分呈正相关(rs=0.404，P=0.002)，与一氧化碳弥散率呈负相关(rs=-0.450，P<0.001)；血清抗核抗体水平与HRCT评分呈正相关(rs=0.581，P<0.001)，与一氧化碳弥散率呈负相关(rs=-0.657，P<0.001)。

3 讨 论

癌胚抗原是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于由内胚层细胞分化而来的癌症细胞表面，是细胞膜的结构蛋白，可作为早期诊断结肠癌和直肠癌的特异性标志物，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤患者血清中也有升高[9]。研究表明，特发性肺纤维化患者的肺组织可以表达癌胚抗原[10-11]。癌胚抗原定位于蜂窝状细支气管的化生上皮，免疫组化染色呈强染色；约50%的特发性肺纤维化患者血清中癌胚抗原水平升高，其水平与疾病严重程度相关[12]。这些研究表明癌胚抗原与肺纤维化密切相关。本研究结果显示，血清癌胚抗原水平升高是PM/DM患者并发ILD的危险因素(P<0.05)，提示癌胚抗原与PM/DM患者发生ILD密切相关；癌胚抗原诊断PM/DM患者并发ILD的ROC曲线下面积为0.746，灵敏度为70.70%，特异度为70.00%，提示检测血清癌胚抗原水平有助于PM/DM患者合并ILD的早期筛查。此外，血清癌胚抗原水平与发生ILD的PM/DM患者的HRCT评分呈正相关(P<0.05)，与一氧化碳弥散率呈负相关(P<0.05)，因此血清癌胚抗原水平或还可用于评估PM/DM并发ILD患者的病情严重程度。

抗核抗体是一类抗核抗原的异质性自身抗体，与结缔组织病的发病密切相关[13]，常用作系统性红斑狼疮或其他结缔组织疾病的筛查工具。30%～80%的PM/DM患者抗核抗体呈阳性[14]。N-乙酰半胱氨酸暴露与抗核抗体阳性的寻常型间质性肺炎患者的生存率有关，这可能与抗核抗体阳性患者携带rs3750920基因型的比例略高有关[15]，但是目前关于抗核抗体与 PM/DM患者并发ILD 之间的关系尚不明确。本研究结果显示，抗核抗体水平升高是PM/DM患者发生ILD的危险因素(P<0.05)，血清抗核抗体水平诊断PM/DM并发ILD的曲线下面积为0.788，提示其亦与PM/DM患者并发ILD有关，且对于ILD的早期诊断有一定的价值。此外，血清抗核抗体水平与PM/DM-ILD组HRCT评分呈正相关(P<0.05)，与一氧化碳弥散率呈负相关(P<0.05)，表明其可用于评估PM/DM合并ILD患者病情严重程度。

此外，联合血清癌胚抗原和抗核抗体水平诊断PM/DM患者合并ILD的曲线下面积及特异度均高于血清癌胚抗原水平，灵敏度均高于任一单一指标。提示两者联合检测或可提高对PM/DM患者合并ILD的诊断效能。

综上所述，血清癌胚抗原水平和抗核抗体水平升高是PM/DM患者发生ILD的危险因素，两者的检测对诊断PM/DM患者并发ILD以及评估PM/DM-ILD患者的病情严重程度均有一定的价值，且两者联合检测或更有助于诊断PM/DM患者并发ILD。本研究的不足之处：没有纳入结肠癌、直肠癌等其他恶性肿瘤患者，无法明确肿瘤标志物在ILD与不同类型恶性肿瘤之间的水平差异，也未观察研究对象的预后情况。今后可进一步研究癌胚抗原和抗核抗体对PM/DM-ILD患者预后的影响。