杜世拔，齐红朝，赵争敏，郑 靓，卢微嫒，陆志夫，张 丽

1.海口市中医医院(海口570216)；2.海南医学院第二附属医院(海口570311)

急性痛风性关节炎是一种临床常见好发于第一跖趾关节的关节炎症性疾病，近年来发病率逐渐升高。目前认为嘌呤代谢异常，血尿酸大量生成是发病的关键，高尿酸血症时尿酸盐结晶可在关节软骨或滑膜中大量沉积，导致软组织发生炎症反应，但其作用机制复杂，目前尚未完全阐明[1]。白介素-1β(Interleukin-1 β，IL-1β)等炎性因子参与炎症反应，是引起痛风发病的重要机制，同时受到炎症反应影响，痛风患者存在高凝状态，影响关节软组织正常血供，进一步加重关节损伤[2]。治疗方面，西医以对症治疗为主，秋水仙碱是目前本病治疗的一线用药，但单用时仍效果有限[3]。本病隶属于中医“痹症”等疾病范畴，患者多嗜食肥甘厚味，湿热内蕴，风湿郁热证是其主要证型之一。白虎桂枝汤是中医名方，善于清气分热邪，笔者对其进行加减，用于治疗急性痛风性关节炎风湿郁热证取得了较好疗效，本研究采用白虎桂枝汤加减联合秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎风湿郁热证患者，为临床治疗提供科学依据。

资料与方法

1 一般资料 本研究纳入的均为2017年9月至2019年5月因急性痛风性关节炎风湿郁热证于我院就诊的患者，共102例，随机数字表法分组。本研究经医学伦理会审核，编号20170302。对照组51例，男36例，女15例；年龄38～72岁，平均(45.79±6.81)岁；病程3～35 h，平均(20.84±4.76)h。观察组51例，男34例，女17例；年龄36～71岁，平均(46.18±6.57)岁；病程3～34 h，平均(20.61±4.57)h。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。诊断标准：患者痛风病史，高尿酸血症，局限性非对称性关节痛，好发于第一跖趾关节，表现为发热，关节红肿；在1 d内症状达到高峰；发作可自行停止[4]。风湿郁热证的主症：关节红肿，疼痛，活动障碍；次症：口干，发热，尿黄，大便干结，舌红苔黄腻，脉弦滑[5]。病例纳入标准：符合诊断标准，急性发作36 h以内；中医证型风湿郁热证；患者均为初次治疗且签署知情同意者。排除标准：继发性痛风者；对受试药物过敏者；合并类风湿性关节炎、骨结核等其他炎症性关节疾病者；肝肾功能障碍者。

2 治疗方法

2.1 对照组：单用秋水仙碱(0.5mg/片，国药准字H20113208)1片/次，2次/d，若患者出现恶心呕吐等不良反应，则停止服药。

2.2 观察组：在对照组基础上联合加味白虎桂枝汤加减口服治疗。方由石膏、薏苡仁各30 g，丹参、知母、苍术各10 g，知母、土茯苓、连翘、白芍各15 g，桂枝6 g，炙甘草5 g，黄柏10 g组成。发热者可加大石膏剂量至50 g；关节肿痛明显加泽兰10 g；口咽干燥者加知母、生地各6 g。中药由一方制药生产，我院中药房统一提供，1剂/d，由中药房依据标准煎煮法，取汁300 ml，150 ml/次，上午、下午服用，治疗2周。

3 疗效评价标准 比较两组治疗前后血清红细胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate，ESR)、尿酸(Uric acid，UA)、环氧化酶-2(Cycloxygenase-2，COX-2)、IL-1β、转化生长因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)改善情况。比较两组治疗前后血浆黏度、全血低切黏度、全血高切黏度等血液流变学指标改善情况，用全自动血凝仪(型号PUN-2048B)检测。参照《中药新药临床指导原则》比较两组治疗前后关节肿胀、关节活动障碍、疼痛等症状评分改善情况。采用VAS疼痛评分评价疼痛程度，即轻度：VAS评分1～3分；中度：VAS评分4～7分；重度：VAS评分8～10分。关节肿胀评价，即轻度：累及关节肿胀，肿胀不明显，但可用手触及；中度：累及关节肿胀，肉眼观察即可发现，但肿胀范围小；重度：累及关节严重肿胀，肿胀超过关节边缘。比较两组临床疗效，即治愈:治疗后患者总症状积分降幅95%以上；显效:治疗后总症状积分降幅不足95%，但不小于75%；有效:总症状积分降幅不足75%，但不小于30%；无效:治疗后症状未明显改善[6]。比较两组不良反应情况。

结 果

1 两组患者症状积分比较 两组治疗前症状积分水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，治疗后两组关节活动障碍、疼痛、关节肿胀等症状积分水平均降低，且观察组降低更多，相比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者症状积分比较(分)

2 两组患者临床疗效比较 经过治疗，观察组总有效率94.12%(48/51)，高于对照组的76.47%(39/51)，组间比较差异有统计学意义(χ2=6.331、P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]

3 两组患者ESR、UA比较 两组治疗前ESR、UA比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组ESR、UA均降低，且观察组降低更多，相比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后ESR、UA比较

4 两组患者TGF-β、COX-2、IL-1β水平比较 与治疗前相比，治疗后两组TGF-β、COX-2、IL-1β均降低，且观察组降低更多，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后TGF-β、COX-2、IL-1β水平比较

5 两组患者血液流变学指标比较 治疗前两组血液流变学指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，治疗后两组纤维蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度等指标均降低，且观察组降低更多，相比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后血液流变学指标比较

6 两组患者不良反应比较 观察组不良反应总发生率31.37%，对照组为27.45%，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.189、P>0.05)。见表6。

表6 两组患者不良反应比较[例(%)]

讨 论

痛风是常见的关节炎症性疾病，男性患者多见，好发于手指、脚趾的小关节，以关节剧烈疼痛为主要表现，严重者可引起关节畸形，影响患者身心健康。血尿酸升高是痛风发生的病理基础，高尿酸血症易形成尿酸盐晶体，尿酸盐析出沉积于软骨或关节等处[7]。研究表明，受到创伤、寒冷等因素影响，晶体可脱落进入关节腔，从而形成联级炎症反应，该过程中单核-巨噬细胞、肥大细胞等均参与[8]。

炎症反应存在于痛风性关节炎全程，IL-1β属于白细胞介素-1家族成员，主要由单核-巨噬细胞产生，在正常情况下机体内表达水平低下，可促进炎症反应，加速自由基及兴奋性氨基酸合成，使自由基大量生成，并促进IL-6等炎性因子水平升高，从而加重炎症反应。前列腺素E2参与痛风等关节性疾病的炎症反应，前列腺素E2具有较强的致炎作用，可提高微血管通透性、扩张小血管、致热，并与缓激肽等炎症介质协同作用，从而加重炎症反应。COX-2作为双功能酶，是机体内合成前列腺素E2的关键酶，在痛风发生发展过程中均起着重要作用。杨西超等[9]发现痛风性关节炎患者血清COX-2及IL-1β水平明显高于健康组，随着痛风患者病情改善后，COX-2及IL-1β水平降低甚至接近正常水平。

TGF-β是一种多效性细胞因子，由分化成熟的巨噬细胞分泌，阻断白细胞的聚集及黏附，具有较强的调节炎症反应、抑制细胞凋亡、抗氧化作用，可抑制炎症反应，促进炎症消退[10]。赖爱云等[11]在研究时发现痛风性关节炎患者滑膜液及外周血中TGF-β、TNF-α水平均呈高表达，随着受累关节数增多，患者上述指标水平逐渐升高。痛风性关节炎患者炎性因子水平失衡，促炎性因子水平升高，可损伤血管内皮，引发高凝状态，纤维蛋白原升高，高凝状态可影响病变处组织细胞供血供养，并对其修复造成影响[12]。霍河水[13]发现急性痛风性关节炎患者血浆黏度、纤维蛋白原水平升高，提出丹参多酚酸盐应用有助于改善其高凝状态，促进疾病康复。本研究结果显示，两组患者治疗后血浆黏度、全血低切黏度、全血高切黏度等血液流变学指标水平降低，高凝状态得到改善，但观察组改善更显著。

黄豪杰等[14]发现痛风性关节炎患者血液ESR水平明显升高，对照组单用西医治疗，观察组联合白虎加桂枝汤，治疗后观察组ESR水平改善更显著。高尿酸血症是痛风发生的关键，当外周血尿酸水平大于416.5 μmol/L时，痛风发生率明显升高。林椠等[15]提出痛风性关节炎患者尿酸水平明显升高，控制尿酸水平是本病治疗的关键。黄锐等[16]发现，痛风大鼠模型的血尿酸水平明显升高，经药物干预后大鼠血尿酸水平得到改善，且关节肿胀得到有效缓解。本研究结果显示，治疗后观察组ESR、IL-1β、TGF-β炎性指标水平低于对照组，且COX-2、UA水平更低，提示白虎桂枝汤加减应用有助于改善炎症反应，促进病情康复。

本病隶属于“痹证”范畴，中医认为外感六淫、饮酒过度、嗜食肥甘厚味等均是本病的常见诱因，风湿病邪困阻关节从而发病。湿热困阻可影响气机，从而郁久化热，最终形成风湿郁热证。《万病回春》:“一切痛风，肢节痛者，痛属火，肿属湿……所以高粱之人，多食煎炒炙口、酒肉、热物蒸脏腑，所以患痛风者最大多。”白虎桂枝汤是中医治疗热痹的常用方，笔者对此加减治疗本病取得了较好疗效。方中石膏为全方君药，可清解气分之热，且具有生津止渴功效；知母滋阴清热，生津，与生石膏合用则清热生津功效增；白芍养血柔肝，疏肝止痛；桂枝温阳散寒，解肌，使风湿邪气从表而解，与白芍合用营卫同调；连翘疏散风热，散结消肿，连翘性寒，可透热转气，助气分之热外出，桂枝性温，合用以加强解表功效，桂枝应用还可避免石膏等药物过于寒凉而加重关节气机不畅；丹参凉血散瘀，通络止痛，是瘀血治疗的常用药物，上述药物合用为臣药；黄柏清热燥湿，可清解下焦湿热；苍术燥湿健脾，且具有解表功效，湿去则风邪无所依附；土茯苓解毒除痹，合为佐药；甘草调和药性。

本研究观察组联合白虎桂枝汤加减，治疗后观察组关节肿胀、关节活动障碍、疼痛等症状评分水平低于对照组，总有效率则高达94.12%。不良反应方面，两组均以肝功能损伤、胃肠道反应、过敏反应、骨髓抑制、周围神经损伤为主，但两组发生率无统计学差异。白虎桂枝汤加减作用机制如下：白虎桂枝汤能降低多种促炎性因子水平，减轻机体炎症反应，还能抗氧化，可从多靶点入手抑制炎症反应;白虎桂枝汤中丹参等活血药有助于微循环改善，白芍苷具有较强的抗炎止痛功效，石膏则具有较强的退热、抗感染功效[17-18]。综上，笔者认为对于急性痛风性关节炎风湿郁热证，联合白虎桂枝汤加减疗效较好，本研究将为临床医师治疗方案的选择提供依据。