李 瑶,刘 力,谭福雄,夏国珍，王小锋

1.陕西中医药大学(咸阳712046)；2.陕西中医药大学附属医院(咸阳 712021)

乙型肝炎(Hepatitis B,HBV)是全球性问题，乙肝感染人群数量庞大，其中2.4亿为慢性HBV感染[1]，每年约有88.7万人死于HBV相关疾病，其中肝硬化占 52%[2]。在我国乙肝的发病率与死亡率居高不下，每年死于HBV相关疾病的人数高达30万[3]。一项 1400例肝硬化患者的回顾性分析研究表明，病毒性肝炎占64.3%，其中乙型肝炎病毒感染 680 例[4]。目前相关指南规定乙肝患者只要存在肝硬化的客观依据，均应积极给予抗病毒治疗[2]，但抗病毒治疗无法遏制肝纤维化的进展，而中药可有效弥补抗病毒治疗的不足。

肝硬化可归于中医的“肝积”“积聚”等范畴，是一种常见的慢性肝病。研究发现软坚散结类中成药如扶正化瘀胶囊等具有良好的抗肝纤维化效果，在临床中常联合抗病毒药广泛应用于治疗肝纤维化、肝硬化，在改善肝功和肝纤维化等方面显著优于单用抗病毒药[5]。鳖甲煎丸作为软坚散结消积的经方，广泛用于肝脾肿大的治疗，逐渐增多的研究表明鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化具有良好的疗效，但其样本量不足，缺乏系统论证。因此本文采用Meta分析的方法系统评价鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化的临床疗效，以期为今后临床应用提供一定价值的循证参考。

资料与方法

1 研究资料

1.1 文献纳入排除标准：纳入文献均为RCT研究；确诊为乙型肝炎肝硬化的患者，排除其他疾病导致的肝硬化，未合并其他器质性或全身性疾病；试验组为鳖甲煎丸联合对照组治疗；对照组为单用恩替卡韦。排除标准：数据类似文献，选用最先发表的一篇；主要结局指标数据不全，且无法联系到作者获取相关数据者；数据不可信的研究；非中、英文文献。

1.2 结局指标：血清肝功能指标，包括丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase，AST)和白蛋白(Albumin，ALB)；血清肝纤维化指标包括层粘连蛋白(Laminin，LN)、透明质酸(Hyaluronic acid，HA)、Ⅲ 型前胶原(Procollagen Ⅲ，PCⅢ)和Ⅳ型胶原(Collage typeⅣ，Ⅳ-C)；不良反应发生率。

2 研究方法 计算机检索PubMed、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 数据库，搜索鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化临床疗效的RCT,所有中英文数据库检索时限均为自建库至 2020 年1月。中文检索词包括：鳖甲煎丸、恩替卡韦、肝硬化、乙型肝炎肝硬化等。英文检索词包括：Biejia Jianwan、Entecavir、Cirrhosis、Hepatitis B cirrhosis等。由 2 位研究者分别进行文献筛选、提取。首先阅读文献标题，排除不符合的文献后，再阅读摘要及关键词，进一步排除，最后通读全文，剔除不符合标准的文献，筛选出最终要纳入研究的文献。如双方意见不统一，则由第三者最终确定。具体提取信息包括：纳入文献的基本信息、干预措施、结局指标等。

3 纳入研究的质量评价和偏倚风险评估 纳入研究采用改进 Jadad量表[6]进行方法学质量评价，将RCT评估为0～7分，其中1～3分为低质量，4～7分为高质量。偏倚风险则运用Cochrane手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[7]进行评估。

4 统计学方法 运用RevMan 5.3软件进行分析。二分类变量采用风险比(RR)为效应分析统计量，计量资料采用均数差(MD)为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%的CI。异质性检验采用Q值检验(检验水准为α=0.1)，同时结合I2值判定异质性大小。若P≥0.1、I2≤50%，则采用固定效应模型；P<0.1、I2>50%即采用随机效应模型。Meta 分析的水准设为P<0.05即具有统计学意义。

结 果

1 文献筛选流程及结果 初步检索出相关文献共计218篇,逐步筛查，最终选出13个 RCT[8-20],全部为中文期刊，包括1068例乙型肝炎肝硬化患者，文献具体筛选流程及结果，见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2 纳入研究的方法学质量评价和偏倚风险评估结果 13篇RCT，其中5个RCT[9-13]为高质量文献，其余均为低质量文献。5篇RCT[9-13]采用了恰当的随机序列产生方法，如随机数字表法，2个RCT[8,15]采用了如就诊先后顺序等不恰当的产生随机序列的方法，其余仅提及随机，未具体交代产生随机序列的方法。见表1(图2)。

表1 纳入研究文献的基本特点

图2 纳入研究文献的偏倚风险评价结果

3 Meta分析结果

3.1 联合用药对患者ALT影响分析：12个研究[8-18,20]报告了治疗后的ALT。采用随机效应模型(P<0.00001、I2=98%)。结果显示，鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗显著优于单用恩替卡韦相比，可显著降低乙型肝炎肝硬化患者的ALT[MD=-13.65、95%CI(-23.65，-3.64)、P=0.00001](图3)。

图3 鳖甲煎丸联合恩替卡韦对患者ALT影响的 Meta 分析

3.2 联合用药对患者AST影响分析：6个研究[12-13,16-17,19-20]报告了治疗后的AST。采用随机效应模型(P<0.00001、I2=89%)。结果显示，鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗可显著降低乙型肝炎肝硬化患者的AST[MD=-11.75、95%CI(-13.62，-9.88)、P=0.000001]，疗效显著好于单用恩替卡韦(图4)。

图4 鳖甲煎丸联合恩替卡韦对患者AST影响的Meta 分析

3.3 联合用药对患者ALB影响分析：6个研究[8-10,14,16,18]报道了治疗后的白蛋白。采用随机效应模型(P<0.00001、I2=95%)。结果显示，联合鳖甲煎丸治疗与单用恩替卡韦相比，可一定程度上提升乙型肝炎肝硬化患者的ALB水平[MD=3.14、95%CI(2.45，3.82)、P<0.00001]二者有差异(图5)。

图5 鳖甲煎丸联合恩替卡韦对患者ALB影响的 Meta 分析

3.4 联合用药对患者LN影响分析：11个研究[8-15,17,19-20]报告了治疗后的LN。采用随机效应模型(P<0.00001、I2=89%)。结果显示，联合鳖甲煎丸治疗可显著降低乙型肝炎肝硬化患者的LA[MD=-36.11、95%CI(-48.16，-24.06)、P<0.00001]，疗效明显优于单用恩替卡韦(图6)。

图6 鳖甲煎丸联合恩替卡韦对患者LN影响的 Meta 分析

3.5 联合用药对患者HA影响分析：11个研究[8-15,17,19-20]报告了治疗后的HA。采用随机效应模型(P<0.00001、I2=93%)。结果显示，与单用恩替卡韦相比，鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗可显著降低乙型肝炎肝硬化患者的HA[MD=-70.59、95%CI(-86.08，-55.10)、P<0.00001]二者有差异(图7)。

图7 鳖甲煎丸联合恩替卡韦对患者HA影响的 Meta 分析

3.6 联合用药对患者PCⅢ影响分析：11个研究[8-15,17,19-20]报告了治疗后的 PCⅢ。采用随机效应模型(P<0.00001、I2=92%)。结果显示，鳖甲煎丸联合治疗组的PCⅢ [MD=-54.85、95%CI(-68.83，-40.87)、P<0.00001]下降明显，疗效显著优于单用恩替卡韦(图8)。

图8 鳖甲煎丸联合恩替卡韦对患者PCⅢ影响的 Meta 分析

3.7 联合用药对患者Ⅳ-C影响分析：7个研究[9-10,14-15,17,19-20]报告了治疗后的Ⅳ-C。采用随机效应模型(P<0.00001、I2=98%)。结果显示，鳖甲煎丸联合治疗组相较于单用恩替卡韦，可显著降低乙型肝炎肝硬化患者的Ⅳ-C[MD=-42.89、95%CI(-68.14，-17.63)、P=0.0009]，疗效优于单用恩替卡韦(图9)。

图9 鳖甲煎丸联合恩替卡韦对患者Ⅳ-C影响的 Meta 分析

3.8 联合用药对患者不良反应发生率分析：5个研究[9-10,15,18-20]报告了治疗期间的不良反应例数。采用随机效应模型(P=0.02、I2=71%)。结果显示:鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗组与单用恩替卡韦治疗组比较，两组的不良反应发生率比较无统计学意义[RR=1.32、95%CI(0.24，7.23)、P=0.75]，二者情况相当(图10)。

图10 鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗后不良反应发生率的Meta分析

3.9 敏感性分析：纳入研究的13个RCT乙型肝炎肝硬化分期和疗程不统一，针对主要结局指标的异质性检验显示，各结局指标均存在异质性，故不进行敏感性分析。

讨 论

现代医学认为，慢性持续的乙肝病毒感染导致肝脏损伤、结构改变等一系列变化，最终发展为肝纤维化、肝硬化。治疗则相应的以抗病毒、保肝等治疗为主，虽其抗病毒效果显著，但对于抑制纤维化的发生、发展作用有限[5]。中医则认为肝硬化的病位在肝，乃邪毒未清，导致肝郁血停，久而耗伤气血，结而成痞。故治疗应针对“湿、热、瘀、毒、虚”的特点选方用药。鳖甲煎丸切中病机，纳温法、清法、消法、补法等诸法于一方，具有行气血、化瘀滞、软癥瘕、消痞结的功效，适用于肝硬化属“血瘀气滞”者。

本研究最终对13个RCT的数据进行了系统分析，客观评价了临床实际中应用鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗慢乙型肝炎肝硬化的疗效。研究发现肝纤维化四项血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C与肝硬化Child-Pugh分级成正比，具有较高的评价肝硬化严重程度的临床应用价值。而常规生化检查亦可准确反映肝硬化患者的病情，其中ALT和AST与肝损伤程度关系紧密，白蛋白反映肝脏合成功能等。Meta分析最终结果显示：联合鳖甲煎丸治疗组与对照组相比疗效较好，其主要结局指标ALT、AST、LN、HA、PCⅢ和Ⅳ-C等显著低于对照组；且联合治疗组的ALB水平显著优于对照组，而两组相比不良反应发生率无统计学意义。

本研究最终采用的文献偏少，方法学质量得分普遍偏低，未严格按照随机对照实验的设计原则执行临床实验研究，仅有5个高质量的RCT，大部分研究未遵循随机、对照、双盲的原则，退出、随访等数据也无详细记录，因而存在不小的偏倚风险；且本系统评价均为中文研究，未检索到其他语种研究，有增加偏倚风险的可能；纳入研究无统一的结局指标，致使各研究间具有一定的异质性，降低了结论的可信性；各研究均为小样本，短疗程的观察，疗程最短为12周，最长为1年，且无远期临床疗效的观察和长期随访。故而本系统评价得出的结论可信度不高。

当前研究结果显示：与单用恩替卡韦相比，鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化的疗效较好，可显著改善患者的血清肝功、肝纤维化等指标，且无明显的不良反应。但现有研究的方法学质量评价偏低，存在一定的偏倚风险，期待以后的研究可以制定统一的标准，严格按照RCT的设计原则进行临床研究，选取更多符合中医辨证论治原则，且证型为正虚瘀结的乙型肝炎肝硬化患者进行大样本、多中心、长时间的RCT研究，观察鳖甲煎丸治疗乙型肝炎肝硬化的远期疗效。