张帆　熊莉

【摘要】重组人血管内皮抑制素（恩度）是我国自主研发的抗血管生成靶向药。临床研究表明，该药能抑制肿瘤血管内皮细胞增殖和血管生成，从而抑制肿瘤生长，并能增强放化疗的疗效，且不增加副反应。近年来恩度联合化疗或放化疗在鼻咽癌的运用取得了较好疗效，能明显提高鼻咽癌近期疗效且不增加不良反应，安全性较好。该文综述了近年来恩度治疗鼻咽癌的临床研究及应用进展。

【关键词】鼻咽癌;恩度;放化疗

【中图分类号】R739.6 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.20..02

鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一，占头颈部肿瘤发病率首位。鼻咽癌的治疗仍然是以放射治疗为主的综合治疗包括早期单纯放疗、中晚期同步放化疗，5年OS可达80%以上，但局部复发和远处转移仍然是鼻咽癌治疗失败的主要原因。目前，抗肿瘤治疗手段较多，基于肿瘤细胞生长和转移与血管之间的关系发展起来的抗肿瘤血管生成治疗是一种有效的治疗方法，而重组人血管内皮抑制素（恩度）是我国自主研发的一种广谱抗血管生成靶向药，近年来被应用于多个系统肿瘤的治疗，取得了较好的疗效。

1 恩度的作用机制

众所周知，实体瘤的生长和转移依赖血管生成，新生血管为肿瘤细胞提供充足的营养和氧气。而肿瘤血管杂乱无章，其特征是血管扩张、扭曲和高渗透性。这些特征会导致依赖氧的治疗方法（放化疗）疗效下降。基于这个理论，Jain、Lin和Sessa先后提出了血管非金属化理论和窗口理论[1]。他们报告说，在使用抗血管生成药物后，出现了一个独特的窗口，肿瘤内不规则血管被规范化，为改善缺氧和化疗药物的输送提供了宝贵而短暂的机会。这一理论现在也被广泛认可。

早在1997年，Folkman 和 O'Reiny[2]等从小鼠内皮细胞瘤中分离到血管生成抑制因子-内皮抑素，我国科学家罗永章等[3]在内皮抑素的基础上加了9个氨基酸，研究开发了抗肿瘤分子靶向药物重组人血管内皮抑素注射液（恩度）。而刘宜敏等[4]发现 VEGF与鼻咽癌放射敏感性有显著相关性，VEGF表达强者放射敏感性差 ，VEGF表达弱者放射敏感性好。本文就恩度联合不同放化疗综合治疗模式对各种鼻咽部效果的研究进展做一综述。

2 恩度的临床研究现状

2.1 恩度联合单纯放疗

Min Kang等[5]将III-IVa期鼻咽癌患者23例，随机分为10例实验组（IMRT +恩度）和13例对照组（IMRT+顺式二氯二胺铂化疗）。结果显示：试验组和对照组2年OS、2年LRFS、2年MFS、2年PFS均差异无统计学意义。试验组与对照组治療局部进展期鼻咽癌疗效相近，但急性不良反应明显减弱。

中山大学肿瘤中心[6]公布了一项研究，22例rIII-Ivb期局部复发性鼻咽癌患者接受恩度+放疗+新辅助化疗（铂类）。20例患者获得完全缓解，2例患者获得部分缓解。本研究中3-5级晚期放射性损伤发生率仅为50%（11/22），鼻咽粘膜坏死发生率仅为31.8%（7/22），放射性损伤远远低于关于历史上晚期复发性鼻咽癌的数据。研究显示对于晚期局部复发性鼻咽癌，恩度联合放化疗近期疗效较好，耐受性较好，恩度可大大减轻放疗后鼻咽粘膜坏死。

2.2 放疗联合同步放化疗

江河等[7]公布了一项病例对照试验，按照1：1配对，试验组（同步放化疗+恩度）30例，对照组（同步放化疗）30例。结果两组2年RR分别为93.3%和86.7%。2年DCR 96.7%和93.3%。2年LRFS为100%和100%，2年DMFS为96.7%和93.3%，OS为100%和100%。两组毒副反应比较无明显差异。曹淑琴等[8]将90例老年鼻咽癌患者按照1：1随机配对，观察组45例（恩度+同步放化疗），对照组45例（同步放化疗）。结果观察组治疗有效率优于对照组（x2=5.700，P<0.005）;观察组OS及PFS均显著优于对照组（P<0.05）;两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。杨琛[9]公布了一项病例对照试验，按照1：1.2随机分配，观察组36例（恩度+联合同步放化疗），对照组42例（同步放化疗）。结果观察组患者治疗后鼻咽癌预后相关因子、血清生长因子水平、血清病情相关因子均低于对照组（P<0.05）。研究表明重组人血管内皮抑制素结合放化疗手段可有效改善鼻咽癌患者临床疗效，可以降低肿瘤恶性程度并优化治疗预后。

2.3 恩度联合化疗

2.3.1 新辅助化疗

李媛媛等[10]将101例局部晚期鼻咽癌患者随机分为试验组53例（重组人血管内皮抑制素+诱导化疗+序贯同步放化疗），对照组48例（诱导化疗+序贯同步放化疗）。结果治疗结束后3个月，阳性淋巴结CR率分别为75.5%和62.6%，差异有统计学意义（P=0.37）。2年生存全缓解（CR）率分别为77.4%和72.9%，差异无统计学意义（P=0.15）。颈率、2年无进展生存率、2年无远处转移生存率差异均无统计学意义。试验组治疗局部晚期鼻咽癌的近期有效率高于对照组。

2.3.2 姑息化疗

Jin，T等[11]运用恩度+GC方案治疗30例转移型鼻咽癌患者。一年期PFS为69.8%，RR为85.7%（95%CI，66.4%-95.3%），其中CR14例（50%）。1年OR为90.2%。最常见的3/4级不良事件为中性粒细胞减少（46.4%）和血小板减少（14.3%）。邢海霞[12]公布了一项转移性鼻咽癌病例对照试验，按照1：1配对，恩度联合化疗组24例，化疗组24例，结果治疗有效率分别为（83.33%、66.67%）。局部控制率分别为（95.83%、83.33%）。组间比较差异具有统计学意义（P<0.05）。两组患者不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。李斌等[13]公布了一项病例研究，初治患者（恩度+PF），非初治患者（恩度+GP），30例患者均完成治疗，其中CR4例，PR22例，SD3例，PD1例，临床获益率96.7%，客观反应率86.7%。3级以上不良反应主要有粒细胞减少、血小板降低和1例左心室舒张功能不全。

3 小 结

本文通过回顾既往的临床研究发现：恩度作为一种多靶点抗血管生成药物与同步放化疗联合可以有效改善鼻咽癌患者的近期疗效和预后;与化疗联合治疗转移性鼻咽癌近期疗效和耐受性良好;恩度联合单纯放疗较单纯放化疗疗效相当，但急性不良反应减弱，可用于无法耐受化疗的患者。由于对于恩度在鼻咽癌中的运用研究结果较少，上述研究中的样本量较小，随访时间较短，目前恩度在鼻咽癌的运用疗效仍不明确，为了更全面地、更好的将这一新药应用到鼻咽癌治疗中，尚需开展更多的临床和基础研究。

参考文献

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[4] 刘宜敏，等.鼻咽癌血管内皮生长因子及微血管与放射敏感性.中山大学学报（医学科学版），2003（02）：161-163+167.

[5] Kang，M.，et al.，Intensity-modulated radiotherapy combined with endostar has similar efficacy but weaker acute adverse reactions than IMRT combined with chemotherapy in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma.Medicine，2018.97（25）：p.e11118.

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[9] 杨 琛.重组人血管内皮抑制素联合同步放化疗治疗鼻咽癌的疗效观察.中国现代医学杂志，2017.27（03）：74-78.

[10] 李媛媛，金 风.重组人血管内皮抑制素联合放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的初步临床研究，in第七届全国鼻咽癌学术大会2015：中国浙江杭州.第1页.

[11] Jin，T.，B.Li and X.Z.Chen，A phase II trial of Endostar combined with gemcitabine and cisplatin chemotherapy in patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma（NCT01612286）.Oncol Res，2013.21（6）：p.317-23.

[12] 邢海霞.评估恩度联合化疗治疗转移性鼻咽癌的近期疗效和安全性.中外女性健康研究，2016（15）：89-90.

[13] 李 斌，等.恩度联合化疗治疗转移性鼻咽癌的Ⅱ期临床研究.中国肿瘤临床，2012.39（24）：2022-2025.