朱兆林 朱明岩

摘  要：分析中药口服液体制剂中澄明度异常产生的原因，找出重点工序和质量控制点，制定相应的控制措施，以降低中药口服液体制剂出现澄明度异常现象的风险。

关键词：中药;液体制剂;澄明度;解决措施

0    引言

随着国家经济的发展，人们用药质量意识的提高，药品质量安全问题日益成为人们关注的焦点，因而在中药口服液体制剂的澄明度控制方面就提出了更高的要求。大多数中药口服液体制剂的说明书性状项下都会有“液体” “澄清液体” “久置可有微量沉淀或絮状物”等表述，患者在用药前应仔细阅读说明书，正确进行使用。

1    中药材的前处理、提取、浓缩

中药材的前处理一般包括净选、洗涤、干燥、炮制、粉碎和灭菌等;主要是起到去除杂质，分离并除去非药用部位;同时也可以减少药材表面微生物负荷，利于制剂生产和用药安全。中药口服制剂需要将药材经提取和浓缩后进行制剂投料生产，生产过程中要根据不同药材的特性采用适当的溶媒进行处理，既要保证物质基础不改变，又要确保物质基础最大程度的富集，还要减少无效成分的浸出。在提取过程中要控制好提取溶剂的选择，提取的次数、温度、时间、压力，溶媒的浓度、用量以及加入的方法等，从而降低后续生产除杂的难度，最终保证成品澄明度的稳定。近年来，新的提取方法如超临界二氧化碳萃取、超声提取、逆流动态提取，为中药生产实现自动化、数字化、智能化的应用奠定了基础。

2    中药口服液体制剂工艺流程

中药口服液体制剂目前生产主要工序有浸膏冷藏、称量、配料（投料/热处理/调pH值）、静置/冷藏、过滤（离心、活性炭、滤膜、滤芯等）、混匀、洗灌封轧盖、灭菌、灯检、包装和储运。下面重点分析制剂配液过程、洗灌封过程对澄明度的影响。

2.1    配液

在配液过程中一般都会采取热配（有的品种还会出现炼蜜）、冷藏、过滤等方式进行除杂的过程，确保最终产品澄明度稳定。在配液过程中，尤其是有炼蜜（老蜜、中蜜、嫩蜜）的工序时，要重点关注容器的容积和炼蜜量的比例，因为在炼蜜过程中会出现起泡沫的现象，如果容器的容积小，则不方便对过程的控制（容易从容器中溢出来），且容器太小炼蜜不一定能炼透，容易出现“夹生”现象，后续灌封好的产品经过灭菌后容易出现澄明度异常现象。容器和炼蜜量的比例笔者建议在5：1左右最为合适;还有炼蜜的蒸汽压力、炼蜜的沸腾程度、炼蜜的时间控制等要根据实际情况进行摸索研究，制定出炼蜜的标准，如炼蜜的时间、炼蜜的温度、炼蜜的量/相对密度、拉丝的长短/色泽等;同时因蜂蜜的糖分高，容易滋生和吸引蚊虫，因此相应的除蚊虫、防蚊虫的设备设施必不可少，如灭蚊灯、风幕、挡鼠板、夹鼠板、电猫等。值得注意的是，灭蚊灯的使用过程中，要注意自身的清洁措施，否则它将会是很大的污染源;同時老鼠对电气元件尤其是电线的危害较大，一定要严加防范，以防设备设施的电路发生故障。

在配液前，还要对浸膏的性状进行检查，对浸膏存储的有效期等进行验证（包括存储的温度、相对湿度、时长等）。在配液过程中，要按照工艺要求控制好药液每一步的pH值，这样才能保证有效成分的富集和无效成分的去除，才能更有效地控制药液的澄明度。目前，口服制剂产品的pH值控制标准相对较松，一般在4.0～8.0的范围内，在正常控制过程中pH值需要相对稳定，如果出现超趋势的情况，需要引起警觉，从人员、机器设备、物料、环境、SOP执行、检测等方面展开调查，找出原因，加以控制，并制定出切实有效的纠偏预防措施。如果pH值控制不当，会造成药液出现澄明度异常的情况，如浑浊、析晶等，需要从生产中摸索出适宜的工艺参数;同时，有些品种在受热前后pH值也有一定变化，这就需要对灭菌/热处理过程中变化数值进行数据收集分析，制定适宜的灭菌前后药液工艺参数，确保成品的pH值及各项指标在内控标准范围内。

2.2    静置/冷藏

在冷藏环节要根据工艺要求对温度进行控制，选用相应的冷却液。目前常用的冷藏方式有饮用水冷却、空调冷冻水（7 ℃）冷却、乙二醇系统、冷库（-25～5 ℃）等;冷库根据温度的不同分为保鲜库（0～5 ℃）、冷藏库（-20～-10℃）、低温库（-25～-22 ℃）以及速冻库。要根据不同品种、工艺选用不同的冷藏条件，大多数厂家会选择饮用水和空调冷冻水交替使用（冬季使用饮用水进行冷藏，夏季使用空调冷冻水进行冷藏），在保证冷藏效果的前提下可以有效节约生产成本。但一定要根据工艺需求温度进行合理设计，要考虑有些季节空调制冷机组的运行情况，设计好相应的温度控制系统，并配备温度异常报警装置;冷藏时间要根据药液的澄明度情况制定，笔者建议一般药液静置/冷藏以不超过5天为宜（以防药液在静置/冷藏期间变质）。热处理冷藏是控制澄明度的主要法宝，控制好热处理冷藏的温度、时间、次数是保证口服液体制剂产品澄明度最有效的方法之一。

2.3    过滤方式的使用

传统过滤方式有板框（滤纸）、钛棒过滤、抽滤（滤纸）等，目前主要过滤方式有离心、膜分离技术等。选用合适的过滤方式，对保证产品澄明度有较好的效果。如果一种过滤方式达不到要求，还可以使用两种或多种过滤方式并行;同时还要考虑过滤液的温度，不同温度下的过滤对澄明度也会有一定的影响。

2.3.1    传统过滤方式

在板框/抽滤过程中要明确滤纸材质、层数、更换的频次（过滤药液量）等信息，还要结合生产的量选择相应型号的设备，另外要考虑滤纸一旦破损将对药液带来怎样的影响等;钛棒过滤要规定钛棒孔径、尺寸、数量、过滤的量以及钛棒本身清洁方法等信息。

2.3.2    离心过滤方式

要规定好离心机转速（离心机转速≥10 000 r/min为高速离心机，离心机转速<10 000 r/min为低速离心机）、流量、转鼓容积、离心设备数量等信息;离心机选型也尤为重要，目前市场上有碟片式离心机、管式离心机、沉降式离心机、过滤式离心机、三足式离心机、卧式刮刀料离心机和活塞推料离心机等[1]。离心法应用于中药口服制剂生产具有可连续生产、工艺流程短、有效成分损失小的优点，因此在该领域的应用中有着上升的势头。目前的设计一般是使用冷藏罐进行冷藏，但在离心过程中，要根据药液杂质特性，考虑药液从冷藏罐出液的方式（如底部、侧面或上液面），以达到最佳过滤效果;同时，还需要考虑离心后药液是否起泡，如若起泡，还需要考虑如何进行消泡，否则会严重影响生产连续性。目前常用的消泡方法有静置（需要时间较长且容器容积相对要大）、加适宜消泡剂、加相应目数滤网、接收罐采用侧进液（减缓药液下降冲力，减少泡沫产生）等方式。

2.3.3    膜分离方式

膜分离法要规定好滤膜孔径、数量、尺寸、材质等基本信息，膜分離技术在目前制药行业中应用较为广泛并且日趋成熟[2-4]。但中药口服制剂因成分复杂，杂质相对较多，易造成膜堵塞，通量降低，有效成分损失较大，膜使用寿命变短，投入成本较大等，在中药口服制剂中应用还不普及。膜分离技术目前在水处理领域是最先进的方法之一，尤其是在纯化水制备方面，取得了较好的效果;同时也为环境保护做出了巨大贡献[5]。作为一种新兴的高新技术，膜分离技术应用于中药口服制剂生产，在设计、选型中要考察药液中杂质量、实际操作压力、进料流速、药液温度、生产量、清洗液的温度等。

目前结合膜技术的应用也日益成熟，它是综合应用微滤（MF）、超滤（UF）、纳滤（NF）、反渗透膜（RO）技术，联合其中两种或两种以上膜技术进行分离的方法[6]。目前在生产中常用到的膜的材质有聚四氟乙烯（PTFE）、聚醚砜（PES）、聚丙烯（PP）等。膜分离技术的应用，必然会给生产、研发企业带来工艺技术的革新。

2.4    洗灌装轧盖过程

主要是要控制容器清洗质量、外来异物（玻屑、金属屑、纤毛、蚊虫等），同时也包括直接接触药液的容器材质的选择、隧道烘箱温度的设定及清洁等。

2.4.1    浮灰（瓶子）

主要是清洗效果未达到要求，清洗的水压、气压不足，清洗过程中超声波的功率未达到标准，可以通过调整水压、气压、超声波功率至SOP规定范围内（由前期设备验证得出数据），改善清洗效果;还有就是瓶子本身自带异物较多，在后期处理过程中没有全部去除，这个需要对供应商提出要求，使相应的生产环境、生产过程得到保证。

2.4.2    玻屑

主要是生产过程中碎瓶/隧道烘箱清洁不彻底、隧道烘箱温度设定过高等原因所致。可以通过调整设备联动措施，让瓶子运行通畅;对隧道烘箱建立可行的清洁SOP，并制定相应检测标准（建议日常可以使用尘埃粒子测定仪进行检测确认）;根据验证要求，隧道烘箱还可以采取加长定制的方式，也可适当降低温度（口服液体制剂隧道烘箱的温度要能烘干瓶子，一般设置在150～180 ℃，笔者建议温度可以适当靠近低限，在达到烘干瓶子目的的同时，减少高温对瓶子本身的影响），延长高温区运行时间等;在瓶子材质方面，有条件的企业也可以进行相应的验证、改进，如采用中硼硅、聚丙烯PP材料等。

2.4.3    金属屑

金属屑产生的原因包括设备在运行过程中出现磨损，尤其是隧道烘箱内部因高温出现脱落物;铝塑组合盖在搬运、振荡料斗中旋转以及轧盖过程中产生铝屑等。针对金属屑，可以通过对设备做好维护保养和清洁工作;对隧道烘箱形成清洁周期，并通过验证得出合适的温度;进行日常监测，出现异常及时处理等措施进行防范。而铝塑组合盖的质量以及振荡料斗的材质等需要企业对相应供应商提出要求。

2.4.4    纤毛

主要是瓶子清洗不彻底，过程中环境达不到要求或被破坏，人员操作幅度过大而引入。可以通过调整水压、气压、超声波功率至SOP规定范围内，控制好环境清洁、压差、温湿度等，人员操作需要细化规定（如不准裸手直接接触瓶口，使用手套并定期消毒处理或更换）等措施进行改善;同时，工艺过程中取清洗水抽查等可以及时发现问题，以便采取有效措施加以解决。

2.5    灯检过程

灯检过程主要是后续对异物进行控制的过程，灯检方式分为人工灯检、机器灯检，目前机器灯检代替人工灯检已是大势所趋。口服液体制剂常用灯检机是根据机器视觉原理，采用摄像机拍摄生产线上药瓶的图像，把图像传入计算机后，计算机通过软件自动判断样品中是否有杂质。若有，则发出指令，通过PLC控制把次品分拣送入不合格品出瓶盘;若没有，则进入合格品出瓶盘，完成产品灯检过程。因全自动灯检机能够很好地避免人员疲劳、情绪等对产品质量的影响，漏检率低、稳定性好，且能够实现自动化、连续化生产，目前在中药生产行业的应用呈逐年递增趋势。但是进口灯检机价格昂贵，对一些利润低的企业来说，增加了成本，因此，采用国产灯检机也是一个不错的选择[7]，只要做好人机对比试验，找出相应品种的控制参数，就能有效控制中药口服液体制剂的澄明度。

3    结语

中药口服液体制剂澄明度影响因素较多，如瓶子在厂家生产过程中自身就带入了异物，且异物较大，在后续的处理过程中清洁不掉;还有瓶子本身因制造工艺问题出现掉底、易碎等现象，需要企业采购质量良好、稳定的瓶子;通过对供应商的审计等，可以督促其有效整改，提供优质产品。同时，药品在储运过程中如保存不当，会出现肉眼看不见的缝隙，造成药液污染变质;储运过程中还会因季节、温度原因出现酸败、结冻等现象，也会给药品安全带来风险，需要企业提供冻融验证等资料或采用适宜的储运方式。目前，作为一种新技术，澄清剂在中药口服制剂生产中得到了应用，但需对其在用量、絮凝温度、pH值、搅拌速度及其对药液有效成分的影响方面进行深入分析和研究，从而为中药口服制剂的工艺优化设计提供新的思路。

只有控制好整个产品生命周期（工艺设计、研发、生产、储运等），根据工艺设计出流畅的生产线，培养出一批责任感较强、技术过硬的制药人，国药才能得到长足的发展。本文只是针对制剂车间对中药口服制剂澄明度进行分析，对中药材的前处理、提取、浓缩等工艺步骤并未涉及，后续还有待进一步研究完善。

[参考文献]

[1] 王韵珊.中药制药工程原理与设备[M].上海：上海科学技术出版社，1999.

[2] 沈裘昌.谈以超滤技术为核心的组合处理工艺[J].给水排水，2010，36（3）：1.

[3] 王永香，张卫平，张庆芬，等.聚砜超滤膜对热毒宁注射液脱炭液的纯化工艺研究[J].中草药，2013，44（14）：1905-1910.

[4] 樊文玲，郭立玮，李磊，等.超滤精制热毒宁处方水提液的预处理方法及其工艺研究[J].中草药，2010，41（11）：1793-1796.

[5] 卓燕，李晓斌，潘洁，等.超滤技术的应用和发展研究[J].硅谷，2010（7）：127.

[6] 韩伟，黄海飞，李梦园，等.组合膜技术在分离中药有效成分中的应用[J].机电信息，2014（35）：36-40.

[7] 朱明岩，凌娅，范庆龙，等.国内外全自动异物灯检机性能比较研究[J].机电信息，2014（35）：15-19.

收稿日期：2020-05-23

作者简介：朱兆林（1983—），男，江苏连云港人，工程师，研究方向：制药过程的生产、质量控制。