赵启全 商建东 周玉国 简丽 彭丽 代海韵

1重庆市大足区人民医院呼吸与危重症医学科402360;2重庆市大足区人民医院内分泌科402360;3重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科400016

诺卡菌病是由诺卡菌 (又称奴卡菌)感染引起的急慢性化脓性疾病,偶有肉芽肿性改变［1-4］。诺卡菌属共百余种,属于放线菌属,其主要分布在土壤,并且大多为需氧菌,多数为腐物寄生,不属于人体的正常菌群,故一般为外源性感染。临床上对人致病的诺卡菌主要有3种:星形诺卡菌、豚鼠诺卡菌、巴西诺卡菌。其中以星形诺卡菌和巴西诺卡菌多见,在中国最常见的为星形诺卡菌感染患者［5］。诺卡菌培养时间相对较长,对重症诺卡菌病可能会延误诊治,近3年来寻求快速精准的病原诊断是目前感染性疾病研究的热点与难点。诺卡菌一般通过感染皮肤和内脏,引起局部和全身症状,特别是免疫低下的患者易感染,但以 “间质性肺疾病”和 “诺卡菌或奴卡菌”搜索国内文献,以“Interstitial Lung Diseases”和 “Nocardiosis”搜索国外文献均未见报道。本文报道1例基础疾病为间质性肺病的患者,通过二代测序 (nextgeneration sequencing,NGS)早期诊断诺卡菌病,并对近3年文献报道的所有病例进行分析。

1 资料与方法

报告2019年11月在重庆医科大学附属第一医院诊治的1例诺卡菌感染患者 (编号32)的诊治经过。以“诺卡菌或奴卡菌”为关键词检索近3年CNKI、 万 方、 维 普、 同 方 数 据 库, 以“Nocardiosis”为关键词检索近3年Pub Med数据库,回顾性分析国内外文献报道的资料完整的31例病例资料 (编号1～31),分别从性别、年龄、基础疾病、是否使用激素、累及脏器、主要临床表现、诊断方法、预后等因素进行统计分析。

2 结果

2.1 病例资料 患者女,68岁。因 “反复咳嗽、咳痰3年,活动后气促2年,胸壁肿痛15 d”于2019年11月2日入院。入院前3年,患者无明显诱因间断出现咳嗽、咳痰,痰多为白色黏液痰,未重视,未特殊治疗。2年前患者因咳嗽、咳痰伴有活动后气促住院治疗。查胸部CT 示:双肺见斑片状密度增高影,考虑慢性感染性病变,部分稍呈间质性改变。肺弥散功能中度下降,最大呼气流速-容量曲线:25%肺活量时的最大呼气流速稍有降低,周边气道阻力增高。抗核抗体阳性,抗中性粒细胞胞浆抗体-核周型阳性。诊断为 “弥漫性间质性肺病”,长期维持口服尼达尼布(150 mg,2次/d)、泼 尼 松 (20 mg,1 次/d)、雷 公 藤 (20 mg,3次/d),定期于呼吸科随访。近2 年多次因肺部感染致病情加重住院治疗。2个月前患者出现左侧前臂肿痛,于当地人民医院予以抗感染、改善循环等对症治疗后左侧前臂肿痛好转。15 d前,患者出现右侧胸壁肿痛,疼痛逐渐加重,仍伴有活动后喘累,仅能在家中活动,伴咳嗽、咳痰,咳白色黏痰,无畏寒、发热等不适。既往史及个人史:40年前因右侧颈部包块行淋巴结穿刺活检后诊断为淋巴结结核,规律抗结核治疗1年。5个月前诊断为2型糖尿病,口服降糖药物治疗。否认吸烟史。入院查体:体温36.7℃,脉搏79次/min,呼吸频率20 次/min,血 压120/75 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa),体质量49 kg,发育正常,营养良好,体型正力型,自主体位,步入病区,查体合作,双肺呼吸音清,双下肺闻及velcro 啰音,心律齐,右侧胸部可扪及5 cm×5 cm 包块,移动性差,皮温正常,有压痛,无红肿、破溃等,左前臂可见3 cm×4 cm 包块,移动性差,皮温正常,有压痛,无红肿、破溃等,其余查体阴性。辅助检查:2019年7月17日胸部高分辨率CT 示双肺间质性炎症,与2019年5月22日CT 比较无明显变化,纵隔内及腹主动脉旁多发淋巴结钙化,双侧胸膜增厚、粘连较前无变化。2019年7月17日四肢血管彩色超声示双上肢深静脉未见异常,双下肢动脉内膜面毛糙伴粥样斑点形成,左侧小腿肌间静脉血栓形成。颈部血管彩色超声:右侧锁骨下斑块,斑块处未见明显狭窄。初步诊断:(1)结缔组织疾病相关性间质性肺病;(2)右侧胸壁肿块待查:肿瘤? (3)2型糖尿病。入院后血常规:白细胞总数19.11×109/L,血红蛋白161.0 g/L,血小板191×109/L,中性粒细胞百分比92.7%。电解质:钠133 mmol/L,氯97 mmol/L。2019 年11 月2 日 胸 部 高 分 辨 率CT 示双肺间质性炎症,与2019年7月17日CT比较,无明显变化。右乳上方软组织肿块影,与胸大肌及乳腺分界不清 (图1)。头颅CT 未见明显异常。心电图示偶发房性早搏。心脏超声示左室舒张功能减退,三尖瓣中度反流,肺动脉收缩压64 mm Hg,主动脉瓣轻度反流。腹部超声提示左肾囊性占位性病变 (囊肿)。右胸壁、左前臂包块超声提示左前臂“包块”处肌层内异常回声,右胸壁“包块”处皮下软组织内异常回声,考虑炎性改变可能。遂行超声引导下经皮右胸壁包块穿刺活检术,术后送检NGS (2 d 后结果):皮疽诺卡菌,检出序列数891 (表1)。穿刺液培养 (7 d 后结果):皮疽诺卡菌。患者诺卡菌病诊断明确,因患者对磺胺类药物过敏,故使用利奈唑胺+米诺环素联合抗感染。经抗感染治疗2 d,患者仍感包块处肿痛、瘙痒不适,考虑右胸壁及左前臂脓肿形成,在超声引导下行左前臂脓肿置管引流,右侧胸壁脓肿置管引流,继续予以利奈唑胺+米诺环素联合抗感染治疗,引流积液后患者症状好转,胸部及左前臂肿块消失,经联合抗感染治疗5周后好转出院,嘱院外继续口服莫西沙星联合米诺环素治疗,总疗程6个月以上,每月门诊随访。

2.2 文献资料 近3年文献共报道32例诺卡菌病患者(包括本文报道1 例),年龄范围为18～78岁,平均年龄55.84岁,男19 例 (59.38%),女13例(40.62%)。合并基础病22 例 (68.75%),如慢性支气管炎、糖尿病、肺结核、白血病、支气管扩张症等。主要表现为咳嗽、咳痰19 例(59.38%),发热16例(50.00%),呼吸困难或气促3例(9.38%),胸痛3例(9.38%),头痛4例(12.50%),咯血2 例 (6.25%)。受累部位肺部16例 (50.00%),皮肤软组织6 例 (18.75%),头颅4例 (12.50%),眼部3例 (9.38%)。32例患者34 份诺卡菌标本, 细菌培养29 份(85.29%),NGS 5例 (14.71%)。主要的诊断方法以痰培养、脓液分泌物细菌培养为主,部分病例选择了NGS,诊断时间平均9.31 d,最长达到2个月,NGS组平均诊断时间为2 d左右。诺卡菌属类型明确的最多是皮疽诺卡菌 (8 例,25%),其次分别为盖尔森基兴诺卡菌 (5例,15.63%)、巴西诺卡菌 (3 例,9.38%)、鼻瘟诺卡菌 (2 例,6.25%)、豚鼠耳炎诺卡菌(2例,6.25%)。32例患者中死亡4例,效果欠佳3例,有效25例,有效率为78.13%。诺卡菌病患者大多预后良好,治疗方案以静脉联合用药为主,经积极规律治疗一般可痊愈,少数患者可能因病情较重、诊断延迟、误诊等原因死亡。

2.3 预后相关性分析 采用SPSS统计软件对患者年龄、性别、基础疾病、感染部位、诺卡菌类型、诊断时间、治疗方案等因素对患者治疗转归的影响进行单因素和多因素logistic分析。结果显示,基础疾病、治疗方案对患者的预后有影响,而年龄、性别、受累部位、诊断方法、诺卡菌类型对患者的预后影响小。单因素分析提示基础疾病影响患者的预后,但多因素分析提示对预后没有影响,可能与病例数较少有关,也提示临床中对于无基础疾病的患者仍需警惕诺卡菌感染,及时明确诊断,给予积极有效的抗感染治疗方案。见表2～4。

3 讨论

图1 胸部高分辨率CT 扫描 A:肺窗示右乳上方软组织肿块影 (箭头示);B:纵隔窗示右乳上方软组织肿块影 (箭头示);C:肺窗示双肺间质性炎症 (箭头示);D:纵隔窗示双肺间质性炎症

表1 二代基因测序报告

大多数诺卡菌病患者存在免疫功能受损,尤其是器官移植患者,一旦感染,死亡风险极高［3,6-8］。在一项纳入了1 050例病例的回顾性研究中,64%的患者免疫功能受损［4］,最常见的原因是糖皮质激素治疗、恶性肿瘤、器官移植和造血干细胞移植,以及获得性免疫缺陷综合征患者等。由于对CD4细胞计数＜200个/mm3的获得性免疫缺陷综合征患者临床上会常规使用复方磺胺甲噁唑来预防肺孢子菌肺炎,故诺卡菌病较少发生于已接受磺胺类药物预防性治疗的获得性免疫缺陷综合征患者中［9］。其他会伴发诺卡菌病的情况包括:长期酗酒、糖尿病、慢性肉芽肿性病变、COPD、肺泡蛋白沉积症、炎症性肠病、 间质性肺病及结核病等［3-4,8,10-11］。几乎每一种需要长期使用糖皮质激素治疗的疾病都可伴有诺卡菌病［3,12-15］,在超过60%的病例中,肺是诺卡菌感染的原发部位［3］。尽管20%的肺外诺卡菌感染发生在没有肺部疾病的情况下,但所有肺部疾病病例中约50%会播散至肺外部位,最常播散至脑［16］,其他最常受累的部位包括骨、心脏瓣膜、关节、肾脏、鼻窦、眼、脾、肝、肾上腺、胰腺、甲状腺、前列腺、睾丸、腹膜后及 腰 肌 脓 肿 等［2-4,10,12-19］。Zia等［11］对 近10 年 诺卡菌病患者回顾性研究发现,在确诊55例诺卡菌病病例中,最常见的危险因素是慢性类固醇激素治疗、COPD 和肺结核,影像学最常见的表现是胸腔积液和实变。值得注意的是,文献报道大约30%的诺卡菌感染者免疫功能正常［20-21］,免疫功能正常患者中皮肤和软组织感染和支气管扩张的发生率更高,正如本文统计学分析结果一样,临床中对于无基础疾病的患者仍需警惕诺卡菌感染。本病例患者有间质性肺病基础疾病,长期使用激素,是诺卡菌感染的高危人群。

表2 影响诺卡菌病患者预后的Pearson相关性分析

表3 影响诺卡菌病患者预后的单因素logistic分析

表4 影响诺卡菌病患者预后的多因素logistic分析

既往确诊诺卡菌病唯一的方法是从组织或体液分泌物中分离鉴定出诺卡菌,痰培养的阳性率仅为30%左右,且其生长缓慢,一般培养需7 d以上,涂片抗酸检测可阳性,故既往诊断往往误诊或诊断过于滞后,没有早期干预争取时间,导致重症患者死亡率增高［22］。本文回顾的27例患者,培养时间均大于7 d,其中有4例死亡,其原因大多是因为病情严重,诊断时间较长,延误了治疗。近几年出现的NGS技术无疑很好地解决了这些问题,NGS检测2 d可出结果,对于重症诺卡菌病患者有早期诊断、精准诊断的优点,具有广阔的临床应用前景。如本文报道的病例,除了常见的间质性肺病急性加重、细菌真菌感染等原因外,治疗效果欠佳的患者需注意诺卡菌感染的可能,及时寻找病原微生物,对危重症患者可考虑NGS 明确诊断。此外,大量的流行病学证据支持特发性肺纤维化与肺癌之间密切关联,肺纤维化患者容易并发肿瘤,特别是间质性肺病基础疾病的老年患者,是肺部肿瘤的高发人群,往往需要重点鉴别［23］。胸壁肿块的初诊大多易诊断为肿瘤,胸壁肿瘤是胸部软组织、肌肉、骨骼的肿瘤,可分为原发性和转移性,CT 表现为圆形或不规则软组织肿块,最终确诊需穿刺取病理组织或手术活检［24］。结合本病例分析,老年患者,间质性肺病基础疾病,初诊误诊为肿瘤,通常情况下考虑择期外科手术或放化疗,甚至可能保守姑息治疗,如不及早穿刺培养或NGS明确诊断,可能耽搁患者病情,延误了最佳治疗时机。庆幸本患者及早经穿刺活检后除外肿瘤性疾病,并及时完善脓液培养及NGS 明确诊断为皮疽诺卡菌感染,早期给予针对性治疗,极大改善了预后。

关于诺卡菌病的治疗,既往推荐口服磺胺类药物,但近年来对其耐药率的报道逐年增加,有调查显示诺卡菌对复方磺胺甲噁唑总耐药率为43%［7,25］。由于诺卡菌对磺胺类药物的高耐药,现在多主张联合应用,可联合的药物有头孢类、碳青霉烯类、氨基糖苷类、米诺环素、喹诺酮类、利奈唑胺等。临床经验表明即使是作为单药治疗,利奈唑胺的效果仍较好,且未发现耐药性［26］。例如本例患者对磺胺过敏,故选择了利奈唑胺联合米诺环素联合抗感染治疗,4周后调整为莫西沙星联合米诺环素口服维持治疗。诺卡菌病的推荐治疗时间通常为6～12个月。如果是单纯的皮肤感染,可经验性单药治疗。如果是严重诺卡菌病,累及范围超过1个部位的感染,通常选用2种静脉用药［1-2］,甚至3种静脉用药［1］。对于免疫功能正常的单纯性皮肤感染患者,通常治疗3～6个月,但如果有免疫功能受损则为6～12个月,严重的肺部感染需治疗6～12个月或更长时间,甚至有专家建议对免疫功能受损患者进行不限期的抑制治疗［2,11］。

综上,诺卡菌病是一种罕见、危重疾病,对于免疫缺陷的患者,诺卡菌是常见的重要条件致病菌。由于误诊和高死亡率,目前缺乏关于肺诺卡菌病的临床试验,也没有相关的标准治疗指南。对于有易感因素者,常规经验性抗生素治疗无效的肺炎,需考虑诺卡菌感染的可能。特别是对于间质性肺病患者,常存在免疫力低下,也是肺部肿瘤的高发人群,除了要考虑诺卡菌感染,还需注意鉴别肿瘤性疾病,NGS有助于早期诊断和鉴别。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突