徐 楠 李 江 谢琴秀

肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)是由各种原因导致肝窦内皮细胞损伤，红细胞渗入肝窦内，导致肝窦阻塞进而使门静脉压力增高的一种肝脏血管性疾病，既往又被称为肝小静脉闭塞病(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)。我国病因以服用含吡咯生物碱(pyrrolidine alkaloid，PA)的中草药为主[1-3]，如“土三七”等，称为吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征(pyrrolidine alkaloid-related hepatic sinusoidal obstruction syndrome，PA-HSOS)。该病表现为腹胀、腹痛、肝大、腹水等，与其它病因导致的急慢性肝炎、肝硬化失代偿期临床表现类似，易导致误诊、漏诊，报道病死率高达20%～70%[4-5]。本研究回顾性分析43例PA-HSOS患者的临床资料，总结临床特征，评估不同治疗方案的疗效，为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年1月至2019年2月安徽医科大学第一附属医院收治的PA-HSOS患者临床资料。所有患者诊断均符合PA-HSOS诊断和治疗专家共识意见(2017年南京)[6]：有明确服用PA中草药史，排除其它已知病因所致的肝损伤，且有以下3项临床表现，①腹胀和/或肝区疼痛、肝大和腹水；②血清总胆红素升高或其它肝功能异常；③有典型的影像学或肝脏病理表现。本研究通过安徽医科大学第一附属医院伦理委员会审核批准，所有患者各项侵入性操作前均签署知情同意书。

1.2 资料收集 记录并分析纳入患者的基本资料、临床表现、实验室及影像学检查结果、病理结果、治疗方案及预后。出院后每半年对患者进行门诊或电话随访，随访终点为死亡或由内科保守治疗转换为肝移植、经颈静脉肝内门体静脉内支架分流(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)术，或为出院后第365天。根据随访终点时预后，将所有患者分为死亡组及改善组。根据有无使用抗凝剂，分为抗凝组及非抗凝组。

2 结果

2.1 基本情况 43例PA-HSOS患者，女性14例，男性29例，年龄33～77岁，平均(59.2±10.6)岁。所有患者发病前均有服用“土三七”病史，服药时间为3 d～3年，其中1例为间断服药(共服药5次，每次10 d，最后一次为服药前3个月)，所有患者病程为0.1～13个月。服药方式以泡水、泡酒为主，分别为24例、17例，有2例患者服用“土三七”粉末。至随访终点，死亡15例，占34.9%，28例患者病情改善。

2.2 临床表现 腹胀是最常见的症状(93.0%, 40/43例)，部分患者有腹痛(32.6%, 14/43例)、肝大(25.6%, 11/43例)，12例有双下肢水肿，15例出现黄疸，其它症状还包括乏力、纳差、恶心、呕吐等非特异表现，所有患者均无发热。

2.3 实验室检查特点 43例患者均有不同程度的肝损害，以谷氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)升高为主，31例患者ALT、AST小于5倍正常值上限(upper limit of normal , ULN)，16例患者总胆红素(total bilirubin, TB)水平在1～2倍ULN，88.4%(38/43例)的患者总胆红素小于5倍ULN，最高达428.31 μmol/L。36例(83.7%)患者出现凝血功能异常，凝血酶原活动度(prothrombin time activity, PTA)为(59.48±16.61%)，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)为1.40(1.22, 1.62)。有6例患者癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)升高、8例甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)升高，41例患者糖类抗原125(Carbohydrate antigen125，CA125)升高明显。图1显示INR、TB、ALT、CA125各指标不同范围的分布。死亡组与改善组各实验室指标差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

图1 重要实验室指标在不同范围的分布图

表1 不同预后患者实验室检查结果比较

2.4 影像学特点 35例患者影像学存在弥漫性肝脏病变，23例肝肿大，6例脾肿大，34例存在不同程度的腹水，44.2%(19/43例)的患者动脉期、门静脉期及延迟期可见肝实质强化不均，呈地图样或斑片状强化，48.8%(21/43例)的患者有下腔静脉狭窄，62.8%的患者肝静脉显示不清。典型PA-HSOS肝脏增强CT及MRI的特点见图2。

2.5 胃镜及病理学检查特点 10例患者行胃镜检查，3例存在轻-中度食管胃底静脉曲张，1例门脉高压性胃病。6例患者行肝穿刺活组织检查，病理损伤以肝腺泡Ⅲ区为重，表现为肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落，肝血窦内扩张淤血，肝内小静脉管腔狭窄甚至闭塞，炎性细胞浸润不明显，汇管区无纤维化或仅轻度纤维增生，见图3。

图2 典型PA-HSOS患者的CT及MRI表现

图3 典型PA-HSOS患者肝脏病理表现(HE×100)

2.6 治疗及预后 43例患者均接受了内科治疗，包括补充白蛋白、保肝、降酶、退黄、改善微循环、利尿等。根据有无使用抗凝剂，将患者分为抗凝治疗组及非抗凝治疗组，非抗凝组的随访时间为230 d (41 d，365 d)，抗凝组随访时间为282 d(151 d，365 d)。对于内科保守治疗不佳，出现顽固性腹水或肝衰竭的患者，有转换治疗方案的指征，根据病情、相关科室会诊意见等，选择TIPS术或肝移植术。

24例患者接受抗凝治疗，为低分子肝素钠或华法林，其中70.8%(17/24例)的患者症状缓解、病情好转，7例患者症状加重，其中2例患者死亡，5例接受外科干预，包括4例TIPS术，1例肝移植术，术后病情好转。抗凝序贯手术治疗的缓解率达91.7%(22/24例)。19例患者未接受抗凝治疗，57.9%(11/19例)的患者症状缓解，8例病情加重，其中7例死亡，1例行TIPS术后好转。使用Kaplan-Meier方法计算抗凝序贯外科治疗组及非抗凝组患者累积生存率，图4可见随着随访时间延长，抗凝序贯外科治疗组的生存率高于非抗凝组,差异有统计学意义(P= 0.021)。

图4 PA-HSOS患者不同治疗方案的生存曲线图

注：随着随访时间延长，抗凝序贯外科治疗组的生存率显著高于非抗凝组

3 讨论

引起HSOS的病因有：服用含PA的中草药、骨髓造血干细胞移植术(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)、实体肿瘤化疗药物以及肝移植术后免疫抑制剂[7-9]。PA进入人体后经细胞色素酶P450(cytochrome P450,CYP450)的催化，生成中间代谢产物，与蛋白结合形成有肝毒性的吡咯蛋白结合物(pyrrole protein adducts，PPAs)，造成肝窦内皮损伤[10-11]。民间所称的“土三七”是多种植物的统称，通常认为导致PA-HSOS的是菊三七，因具有活血化瘀、消肿止痛的功效，常被用于治疗关节疼痛、高血压等。本研究患者发病前均有服用“土三七”的病史，服用方式以泡水、泡酒为主。除此之外一些中药成方制剂也含有PA，如千柏鼻炎片、川贝雪梨膏、橘红颗粒、小儿肺热平胶囊、紫草软膏、花红颗粒、小儿宝泰康颗粒等，甚至常见食物如茶叶、野生蜜源植物的蜂蜜也含有PA[12-14]。尽管上述中药成方制剂PA含量较低，但患者特别是婴幼儿若长期摄入，则可能导致PA蓄积风险。因此，应加强科普教育，避免药物、保健品滥用，尽量减少PA-HSOS的发生。

本研究中所有患者均存在肝功能损害，但72.1%的患者转氨酶小于5 ULN，88.4%患者总胆红素仅轻-中度升高，提示PA-HSOS患者肝功能损害并不重。83.7%(36/43例)的患者PT延长，提示凝血功能受损，这导致抗凝剂使用存在风险，可能会延误治疗时机。本研究绝大部分患者存在CA125的异常升高，该指标是跨膜黏蛋白16(mucin 16，MUC16) 的胞外片段，生理状态下可在腹膜和女性生殖系统等多种组织中表达，临床上多作为妇科肿瘤标志物。有研究[15]表明,CA125可作为肝硬化腹水的标志物，并可用于预测腹水的转归。本研究患者CA125升高原因可能为大量腹水导致腹膜微循环障碍，腹膜上皮细胞表面脱落的CA125被吸收进入血液循环，导致血CA125升高。该指标异常升高可能会导致PA-HSOS误诊为恶性肿瘤、肝硬化等。影像学提示超过一半患者存在肝肿大、腹水，44.2%(19/43例)患者肝脏CT或MRI增强呈不均匀强化，病变范围与预后不良呈正相关[16]，48.8%患者有下腔静脉狭窄，可能为肿大的肝脏压迫了下腔静脉近肝段。与肝硬化门静脉高压不同，PA-HSOS患者并没有显著的胃食管静脉曲张或脾肿大，这可能与门脉高压进展较快，侧支循环未及代偿有关。

除了保肝及对症支持治疗外，HSOS最主要的治疗在于抗凝和抗血栓形成。尽管肝素、低分子肝素等具有很强的抗凝作用，但对HSCT-HSOS患者并没有明显的治疗作用[17]。本研究的24例患者接受了低分子肝素和/或华法林的抗凝治疗，缓解率达到70.8%，高于非抗凝组的57.9%。抗凝组内科治疗未缓解的患者，在序贯外科治疗后，预后进一步改善。7例抗凝组未缓解的患者4例进行了TIPS术，1例进行肝移植，病情均得到控制，抗凝序贯外科干预使得治疗缓解率达到了91.7%(22/24例)。抗凝序贯外科治疗对PA-HSOS的疗效可能因为这部分患者没有严重的基础疾病，肝功能损害较轻，而HSCT-HSOS患者存在白血病等血液系统肿瘤，移植后机体免疫力低下，不能耐受手术治疗。

本研究是回顾性，且患者数量较少，结果存在一定的局限性。PA-HSOS作为特殊的药物性肝损害，需要通过增加科普教育，尽量减少该病的发生，临床医生需要加强对该病的认识，仔细询问病史，尽早做出正确诊断，选择合适的治疗时机及方案，抗凝序贯外科治疗可以显著改善PA-HSOS患者预后。