袁俊 李印 彭银杰 凃成志 陈威鹏 秦建军

食管癌是恶性程度最高的消化道肿瘤之一，也是全世界常见的恶性肿瘤之一。而中国食管癌病人大约占全世界食管癌病人的一半，其中大部分为鳞状细胞癌。研究显示肿瘤炎性及免疫微环境与恶性肿瘤病人的预后有一定相关性，外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio NLR)被认为是肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等多种恶性肿瘤的预后相关因素[1-3]。有研究显示，NLR值是食管癌病人的预后影响因素，高NLR值是导致其预后不佳的因素[4-6]。淋巴结转移是食管癌扩散的最主要方式，也是食管癌病人预后不佳的最主要因素之一。本研究旨在探讨NLR值对淋巴结转移阳性胸段食管鳞癌病人预后的影响。

对象与方法

一、 对象：2014年4月～2016年4月行手术治疗的胸段食管癌病人313例，其中男性241例，女性72例，年龄33～79岁，平均年龄(62.3±8.0)岁；Ⅱ期72例，Ⅲ期241例。肿瘤分期标准以食管癌分期AJCC第七版为标准。通过术前1 周内采集的血常规计算每个病人的NLR值。纳入标准：(1)完整的病历资料，包括术前检查资料、手术信息、术后病理等；(2)术后病理诊断为鳞癌；(3)术后病理检查证实为淋巴结转移阳性；(4)手术为R0切除。排除标准：合并第二原发肿瘤；术前行新辅助治疗(化疗、放疗)；术前存在感染炎症征象；合并血液系统及免疫系统疾病；存在肿瘤远处转移(CT、超声、PET-CT等术前检查提示存在远处转移)；围术期死亡(术后1个月以内)。

二、方法

所有病人均行食管癌根治术+2野系统淋巴结清扫术。微创手术组和开放手术组病人术后生存的差异无统计学意义[7]，而手术左右入路存在上差异，回顾性研究结果显示右胸手术与左胸切口手术相比，病人的总生存率可以提高[8]，故本研究将病人按手术入路分组为左入路与右入路。术后辅助治疗包括化疗、放疗、化疗联合放疗。

三、随访

随访内容包括门诊定期复诊及电话随访。术后2年内每3个月1次，2年后以每6个月1次。随访截止时间为2018年12月。观察指标为总生存期(overall survival OS)和无病生存期(disease-free survival DFS)。OS定义为从手术当日到病人死亡或者最后随访的时间。DFS定义为从手术当日到第一次复发或最后随访的时间。

四、统计学方法

采用SPSS 22.0软件分析数据，根据Kaplan-Meier法绘制相关生存曲线，以Log-rank法进行生存比较。使用Cox比例风险模型进行多因素分析。显著性水平设定为0.05。

结 果

1.临床病理特征：以所有病人NLR值的中位值(3.2)将病人分为高NLR组(NLR≥3.2)与低NLR组(NLR<3.2)，其中高NLR组157例，低NLR组156例。术前高NLR(N≥3.2)组与术前低NLR(<3.2)组年龄、性别、手术入路、肿瘤分化程度、病理分期、辅助放化疗比较差异无统计学意义(P>0.05)。 高NLR组的高T分期(T3+T4)占比高于低NLR组(70.7%和60.9%)、高N分期(N2+N3)占比高于低NLR组(48.4%和37.8%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 一般临床资料[例(%)]

2.两组生存情况分析：全组病人随访时间3～56个月，中位随访时间为29个月，随访成功293例，失访20例，失访率为6.4%。全组病人1年和3年OS率分别为87.7%和58.0%，1年和3年DFS率分别为77.1%和41.3%。高NLR组与低NLR组病人1年、3年OS率分别为86.5%、56.2%和88.9%、61.0%(P>0.05)，虽然低NLR组的OS率高于高NLR组，但差异无统计学意义。高NLR组与低NLR组病人的1年、3年DFS率分别为71.1%、35.3%和83.1%、47.1%，低NLR组的DFS率要高于高NLR组，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1和图2。

3.预后多因素分析显示，对于OS，只有病理分期是其独立预后因素(P<0.05)，而手术入路、肿瘤分化程度、病理分期及NLR是DFS的独立预后因素(P<0.05)。见表2。

4.不同病理N分期病人与NLR之间相关性：全组病人中，N1组178例，N2组111例，N3组24例，各组中高NLR值病人例数及所占比分别为81例、62例、14例和45.5%、55.9%、58.3%，差异无统计学意义(P>0.05)，提示NLR值的高低与N分期之间无相关性。

图1 高NLR组与低NLR组总生存曲线

图2 高NLR组与低NLR组无病生存曲线

表2 313例淋巴结转移阳性的胸段食管鳞癌的预后多因素分析

讨 论

食管癌鳞癌病人预后差，目前对预后的判断主要是基于TNM分期，但由于肿瘤异质性，即使同一病理分期的病人在进行相同的治疗后仍有不同的预后。有研究表明，NLR值可以作为食管癌预后预测的补充指标， Duan等[4]回顾分析371例食管癌切除术病人资料发现，术前高NLR值(>3.0)病人的肿瘤特异性生存率和无复发生存率低于低NLR值(≤3.0)病人。Jung等[5]研究包括119食管癌切除术病人，结果显示，术前低NLR(<2.97)病人的3年总生存率为51.0%，要明显高于高NLR(≥2.97)病人的17.4%，提出术前NLR是预后的独立危险因素。kosumi等[6]研究显示，283例行食管癌切除术的病人中，较高的NLR与总体生存期明显缩短和癌症特异性生存期相关，多因素分析也证实NLR值是整体生存率和癌症特异性生存率的独立预后指标。但也存在不同的意见，如Rashid等[9]的研究却得出相反的结论，认为术前高NLR(≥3.5)组与低NLR(<3.5)组食管癌病人的生存预后差异无统计学意义。

目前认为，NLR值的升高使得机体内中性粒细胞的数量增加，其产生炎症介质和细胞因子相较于抗肿瘤反应来说，可能更利于促进肿瘤的生长[3]。同时也导致对肿瘤细胞有抑制作用的淋巴细胞减少，导致癌细胞的转移及增生危险性升高[10]。

淋巴结转移作为影响食管癌病人预后的最重要因素之一[11]，同时其与炎性及免疫环境也关系密切，肿瘤的炎性及免疫微环境可以破坏机体适应性免疫反应，促进肿瘤的淋巴转移及远处转移[4]。Xu等[12]研究认为，术前NLR与术后食管鳞癌病人的长期预后显着相关，特别是对淋巴结转移和Ⅱ、Ⅲ期的病人癌症特异性生存率的不良影响更大，NLR与淋巴结转移两者存在一定相关作用，但本研究显示已存在淋巴结转移的情况下，不同N分期与NLR值之间无明显相关性，NLR值的高低并不能作为预测病理N分期的有效指标。本研究结果显示，对于OS，高NLR组与低NLR组病人的生存预后差异无统计学意义，但低NLR组的病人DFS优于高NLR组。多因素分析也显示，NLR是DFS的独立预后 因素，但不是OS的独立预后因素。这与其他几项研究结果有所不同，其他研究并未对食管癌病人中的淋巴结转移阳性这一特殊亚组进行分析。本研究结果表明，NLR值可以作为预测淋巴结转移阳性食管癌病人复发水平的指标，但对于其总生存期的预测无特异性，但因其简单及经济原因，还是能够作为临床TNM分期系统对于病人预后的补充部分参考价值。本研究选取淋巴结转移阳性的这一亚组分类病人，收集数据量也较大。本研究为单中心、回顾性研究，也存在着术后辅助放化疗、复发后的放化疗等混杂因素。因此，今后需要开展多中心、前瞻性研究进行验证。

对于已存在淋巴结转移的食管胸段鳞癌病人，术前 NLR值对于病人复发具有预测价值，但是对于其总生存期来说，并不能作为预测指标。较高的NLR值可能导致其复发转移几率增大，但是并不影响其总的生存期，这可对我们的临床治疗策略提供参考依据，同时也作为评估预后的部分参考指标。