蒋恩琰，杨博伟，刘建和

（昆明医科大学第二附属医院泌尿外科，云南昆明 650101）

结石作为泌尿外科最常见的疾病，呈现逐年增长的趋势[1]。2013 年5 月至2014 年6 月的全国肾结石横截面研究报道男性患病率为6.5%，女性为5.1%[2]。初发结石的5a 复发率为50%，10a 复发率80%～90%[3]。随着对结石病因研究的深入，发现年龄[4]、激素[5]、饮食[6]、地理和气候[7]、水化作用[8]，还有代谢综合症[9]、心血管疾病[10]、免疫性疾病和胃肠道疾病[11]、解剖和药物[12]等一系列因素与结石形成有关。

目前，泌尿系结石的研究主要集中在探讨初发结石的影响因素，虽有部分研究针对复发结石，但结合24 h 尿液代谢并构建列线图模型的报道尚少见。在本研究中，收集200 例高危[3]结石患者临床资料及日常习惯并结合24 h 尿液代谢，分析其复发因素并采用列线图构建可视化模型。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018 年7 月至2019 年10 月于昆明医科大学第二附属医院确诊的高危泌尿系结石患者210例。其中排除8 例男性尿量未到达0.8 L，排除2例男性服用噻嗪类药物。剩余200 例患者，复发组93 例（46.5%），复发组107 例（53.5%）。

记录入组患者的年龄、性别、体重质量指数（BMI）、高血压、糖尿病、痛风病史、家族史、饮水量和睡眠时间、血尿酸、尿液代谢评估（24 h尿草酸、尿枸橼酸、尿钙、尿钠、尿钾、尿氯的排泄量、尿pH）、结石成分分析。

1.2 方法

24 h 尿收集方法：从首日早7 点起留取24 h尿液（7 点膀胱排空并丢弃尿液），首次排尿至尿桶中时按100 mL 尿液：0.l g 麝香草酚的比例加入防腐，直至次日早7 点，测量收集好的尿液并记录（4℃保存）。24 h 尿用于测定尿电解质、尿枸橼酸及尿草酸含量、尿pH。测定方法：24 h 尿电解质采用日立的生化分析仪7600 测定；24 h 尿枸橼酸和草酸采用离子色谱法仪测定；pH 计测定尿液pH（正常尿液pH 为6.2～6.8）。结石成分采用傅里叶变换-红外光谱法测定。

高危尿石症患者的纳入标准参考EAU 指南[3]，排除标准主要是将低尿量（男性< 0.8 L；女性<0.6 L）和特殊服药史（维生素C、噻嗪、枸橼酸）患者排除。

1.3 统计学处理

数据分析软件是R 语言version 3.6.1 （http://www.r-project.org/）。复发时间定义为：以处理同侧结石为前提，前次手术至本次手术的时间且排除二期处理残石的情况。数据以（）表示，计量资料比较用t检验，计数资料的比较用χ2检验。采用单因素Cox 回归分析，P值<0.1 纳入多因素Cox 模型，计算风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI），采用列线图绘制可视化回归模型。所有的数据均是双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料分析

共200 高危患者纳入本次研究，其中复发93例，未复发107 例。复发组男性63 例（67.7%），未复发组男性74 例（69.2%）；复发组平均年龄为（46.31 ±12.55）岁，未复发组平均年龄为（46.93±13.60）岁。分析结果显示两组基线资料差异不大，仅在尿钙方面存在差异（P<0.05），复发组尿钙平均值为（4.19±2.36）mmol/d，未复发组尿钙平均值为（3.64±2.04）mmol/d，见表1。

2.2 影响泌尿系结石复发风险的相关因素分析

单因素Cox 回归分析结果显示，泌尿系结石复发的风险因素包括BMI、饮水量、睡眠时间、24 h尿枸橼酸和24 h 尿排泄量、异常24 h 尿pH（P<0.1）。多因素Cox 回归分析显示饮水量、24h 尿枸橼酸、异常24 h pH 是泌尿系结石复发的独立危险因素（P<0.05），见表2。

2.3 列线图模型的构建

根据最终多因素Cox 回归分析，应用R 软件建立泌尿系结石复发风险的列线图（图1）。每个独立危险因素对应分值（0-100），即可获得该独立危险因素的得分。最后对各项因素对应的得分相加获得总分，向下投射获取与之相对应的3 a、5 a、10 a 复发风险概率值。该列线图可见，尿pH异常患者、饮水量越少、24 h 尿枸橼酸越低结石复发概率越大。

表1 高危泌尿系结石复发与未复发患者的人口学信息和临床资料比较［n（%），（）］Tab.1 Comparisons of demographic information and clinical data between high-risk urinary stone recurrence group and non-recurrence group ［n（%），（）］

表1 高危泌尿系结石复发与未复发患者的人口学信息和临床资料比较［n（%），（）］Tab.1 Comparisons of demographic information and clinical data between high-risk urinary stone recurrence group and non-recurrence group ［n（%），（）］

*P<0.05。

图1 预测高危泌尿系结石复发风险的列线图模型Fig.1 A nomogram model for predicting the risk of recurrence of high-risk urinary stones

3 讨论

临床上对泌尿系结石初发危险因素的研究不少见，但基于24 h 尿液代谢评估构建列线图预测结石复发的报道尚少。本研究收集高危结石患者临床资料，最终建立了基于3 项指标（饮水量、24 h 尿枸橼酸、异常尿pH）的泌尿系结石复发风险预测列线图，一致性指数（C-index）为0.748，模型对结石的复发鉴别能力良好。

既往有研究[13]表明，增加饮水量能有效预防各类泌尿系结石的复发。增加液体摄入量是预防结石复发最普遍有效的治疗方式。在此次研究建立的列线图模型中，饮水量是预测高危泌尿系结石复发的独立危险因素（HR=0.999，P=0.042）。Fink 等[14]的研究显示饮水量达到2 L 的参与者与对照组相比5 a 结石复发率显著降低（12%vs 27%，P=0.008）。Sarica 等[15]的随机对照研究将经体外冲击波治疗后患者分成残石组和无残石组，并随机进行饮水干预。在残石组中，尿量达2.5 L/d 的患者相较于无干预患者其3 a 后的结石复发率为8%，而后者为56%（P<0.01）；无残石组，尿量达2.5 L/d 的患者3 a 后无石率为46%，而未干预患者的无石率则为18%。Sarica[15]认为增加液体摄入可以降低61%的复发风险（RR：0.39，95%CI：0.19～0.80）与本研究结果是一致的。因此针对各类型泌尿系结石的患者，均有必要增加液体摄入量从而增加尿液排泄量，降低结石沉积风险。大部分研究已经公认枸橼酸作为结石的抑制因子在结石形成过程中所起到的重要作用[16]。枸橼酸对于大部分非感染性结石均有防治作用，但针对低枸橼酸尿症是否作为结石发生的高危因素目前仍存在争议。EUA 指南推荐低枸橼酸尿症引起结石的发生的证据等级为LE 1b，不认为低枸橼酸尿症是结石复发的高危因素[3]。但Hofbauer、Ettinger、Barcelo 等[17-19]的研究通过控制两组患者的枸橼酸钠摄入量均发现枸橼酸能够有效地降低草酸钙结石的复发，其中Hofbauer[17]的研究认为对于防治结石复发的效果服用枸橼酸钠与增加液体摄入量和饮食干预治疗的效果相似，并没有明显优势。但本研究发现低枸橼酸尿症、低饮水量均增加了高危泌尿系结石复发的风险，两者是独立危险因素。从列线图可以见24 h 尿枸橼酸越低，患者结石复发的风险就越大，见图1。

既往有研究表明，尿液pH 是结石形成的重要微环境[20]。在本次研建立的列线图模型中，24 h 尿液pH 是预测高危泌尿系结石复发的最主要的独立危险因素（HR=2.086，P=0.003）。EUA 指南对于预防各类结石复发均推荐纠正尿液pH[3]。钙草酸结石的形成与尿酸结石的形成其尿液pH 均是降低的，尤其是尿酸结石的形成通常低于5.5[21-22]。而胱氨酸结石的主要治疗方案更需维持pH>7.5，以改善胱氨酸的溶解度[3]。大部分类型结石在尿液pH偏酸性时，其溶解度降低，结晶析出风险增大。而感染性结石作为高复发性结石，其含有以下物质:鸟粪石和或碳酸盐磷灰石和或尿酸铵。尿培养证明产生尿酶的细菌可以增加氨离子并导致碱性尿液。当尿液pH>6.8 时，碳酸盐磷灰石开始结晶，鸟粪石则在pH>7.2 时沉淀[23]。本研究发现异常尿pH 与结石成分存在必然的关系，并且这种异常微环境能够促进结石的快速析出。从列线图模型可见，异常24 h 尿pH 会大幅增加结石复发风险。

综上所述，饮水量、24 h 尿枸橼酸、异常24 h尿pH 是预测泌尿系高危结石复发风险的独立危险因素，基于这些因素构建列线图预测模型有助于临床医师筛选高危结石复发患者，进行更密切的随访或药物干预治疗。但由于结石发生的病因广泛，机制复杂，对高危结石复发预测尚处于探索阶段，该模型预测准确性有待提高。