周永婷，叶菜英，朱 蕾

(中国医学科学院基础医学研究所 北京协和医学院基础学院 药理系， 北京 100005)

近年来，炎性小体(inflammasome)的研究受到越来越多的关注。尤其是含NLR家族PYRIN域蛋白3(NLR family, pyrin domain containing protein 3, NLRP3)炎性小体，一直是免疫炎性反应领域的重点研究对象，在机体免疫反应和多种疾病的发生发展中具有重要作用。NLRP3基因突变可导致冷炎素相关周期性综合征(cryopyrin-associated autoinflammatory syndrome，CAFS)，而2型糖尿病、痛风、动脉粥样硬化、神经退行性疾病和肿瘤等与NLRP3炎性小体的过度激活密切相关。因此，深入探究NLRP3炎性小体激活机制对于发展其特异性抑制剂以及相关疾病的治疗提供思路。有关NLRP3炎

性小体的组成和激活途径等已有相关综述，本文重点探讨近年来NLRP3炎性小体活化调控机制及其抑制剂研究的新进展。

1 NLRP3炎性小体激活模型

NLRP3炎性小体由核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide binding oligomerization domain，NOD)样受体家族成员NLRP3、衔接蛋白ASC和半胱天冬蛋白酶caspase-1前体组成。经典的NLRP3炎性小体激活需要双重信号，分为两个阶段，即预激和活化阶段。预激阶段：信号1，如脂多糖(LPS)或细胞因子等病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)可活化NF-κB通路，上调NLRP3和IL-1β表达；活化阶段：信号2，包括多种PAMPs和损伤相关分子模式(danger-associated molecular patterns，DAMPs)，它们活化的具体机制尚不明确，以往研究认为可能与K+外流、活性氧类(reactive oxygen species，ROS)升高、溶酶体破裂、Ca2+信号和Cl-外流等相关，从而促进NLRP3炎性小体复合物的组装，使pro-caspase-1被剪切为有活性的caspase-1，后者将pro-IL-1β、pro-IL-18切割为成熟形式并引起细胞焦亡[1]。NIMA相关蛋白激酶7(NIMA-related kinase 7，NEK7)可以直接结合NLRP3 促进炎性小体组装和活化，有文献认为NEK7可能是NLRP3炎性小体的组分蛋白[1]。……