黄学勤，赵萍，武玲，查大慧，洪飞

作者单位：安徽医科大学合肥第三临床学院、合肥市第三人民医院，a耳鼻喉科，b护理部，安徽 合肥230022

突发性聋主要是指病人的听觉功能在短时间内出现障碍，临床症状为耳鸣、耳闷、眩晕、听力下降。由于其发病机制尚不完全清楚，发病突然且复发率较高，因此严重影响到病人的正常工作和生活［1-2］。巴曲酶和银杏叶提取物注射液均为治疗突发性聋的常用药物。巴曲酶是一种提纯于蛇毒的单链蛋白酶，有助于抑制血栓形成、降低血液黏稠度、改善内耳微循环障碍。银杏叶提取物所含成分为银杏内脂和黄酮苷，其具备降低血液黏稠度、抑制血管痉挛、改善微循环以及调节神经递质释放等功能［3］。

目前关于巴曲酶、银杏注射液治疗突发性聋的临床随机对照研究得出的结论大多是联合用药的疗效较好。但由于每项随机对照试验的病例数较少，从而影响到联合用药疗效的整体可信度，临床推广应用的范围并不理想。本Meta分析通过比较联合用药与单一用药治疗突发性聋的疗效，系统评价巴曲酶联合银杏注射液治疗突发性聋的临床疗效，以期在临床中推广应用。

1 资料与方法

1.1检索策略以中文关键词“突发性聋”“突发性耳聋”“巴曲酶”“银杏注射液”“银杏叶提取物”“银杏达莫注射液”检索了从建库至2019年4月在中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库中公开发表的临床随机对照试验研究文献。包括检索全文数据库以及手工检索全文。

1.2文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①试验设计为随机对照试验。②干预措施：试验组使用巴曲酶联合银杏注射液静脉滴注治疗的方法，而对照组单独使用巴曲酶或银杏注射液静脉滴注。两组都可以建立在使用常规对症治疗方案的基础之上。③疗效评定中将有效率作为评价指标。④疗效评价标准依据1997年《突发性耳聋诊断依据和疗效分级》［4］或2006年《突发性聋的诊断和治疗指南》［5］。⑤病例排除伴有高血压、冠心病、糖尿病及精神病者。

1.2.2 排除标准 ①非随机对照试验；②未进行组间均衡性比较；③未采用有效率作为临床疗效评价指标；④试验组除巴曲酶联合银杏注射液外还含有其他对照组没有的治疗措施；⑤数据有误或有效数据缺乏。

1.3结局指标主要结局指标为总有效率，通过疗效评价来实现。疗效依据文献［6］标准进行评价，分为痊愈、显效、有效和无效。痊愈：耳鸣、眩晕彻底消失，听力恢复正常；显效：耳鸣、眩晕基本消失，听力提高30 dB以上；有效：耳鸣、眩晕得到缓解，听力提高15～30 dB；无效：耳鸣、眩晕无变化，听力改善不到10 dB，甚至更为严重。总有效率＝痊愈率+显效率+有效率。

1.4文献质量评价与资料提取由2名研究者按预先制订的提取表，分别对查阅到的文献资料进行内容提取，然后对文献质量进行评估，再经交叉核对后决定是否纳入该文献。当2名研究者意见不统一时，通过讨论解决，若讨论后仍无法达成一致，则引入第3名研究者介入讨论。统一意见后，再决定文献是否纳入。对纳入的研究按照Cochrane Handbook for systematic reviews of interven-tion质量评价标准进行质量评价［7］。评价内容包括：①是否采用随机方法进行分组；②是否使用盲法；③是否进行分配隐藏；④基线是否具备可比性。⑤关于退出或失访的报道。⑥是否采用意向治疗分析。完全满足上述标准发生各种偏倚的可能最小，为A级；部分满足上述标准，发生各种偏倚的可能性为中度，即B级；完全不满足上述标准，发生偏倚的可能性为高度，则为C级。2名研究者在独立评价文献质量后，根据评定标准确定该文献的纳入与剔除。

1.5统计学方法采用RevMan 5.3软件对资料进行Meta分析。以相对危险度（RR值）和95%的置信区间（CI）作为本次研究的效应指标，I2和P值作为异质性检验的指标，应用Cochrane系统评价的标准［8］：0%～40%轻度异质性，40%～60%中度异质性，50%～90%较大异质性，75%～100%很大异质性。I2≤50%，其异质性可以接受，选择固定效应模型；I2＞50%，选用随机效应模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1纳入研究的基本情况初检出相关文献47篇，剔除重复发表及不符合纳入标准、无法统计数据的文献，最终纳入文献13篇。根据前述评价标准对文献质量进行评价。纳入的13篇文献质量均为中等，具体评价指标和结果如表1所示。

表1 纳入Meta分析的13篇文献质量评价情况

2.2纳入研究的发表偏倚对纳入的13篇文献的总有效率的OR绘制漏斗图，结果各点呈对称性分布，提示发表偏倚不明显，见图1。

2.3试验组与对照组的疗效比较13篇文献报道了治疗10 d（或14 d）后试验组与对照组的总有效率，异质性检验结果显示I2＝0%，P＝0.96，说明研究具有同质性，采用固定效应模型进行分析，结果显示RR＝1.21，95%CI：1.15～1.27，Z＝7.64，P＜0.01，提示两组临床疗效比较差异有统计学意义，说明应用巴曲酶与银杏叶注射液联合治疗方法对突发性聋病人的疗效更佳，如图2所示。全部纳入RCT中，关于病人用药后不良反应的发生率，未报道的文献4篇；报道两组均无不良反应的文献3篇；报道两组不良反应率差异无统计学意义4篇，差异有统计学意义2篇。因此，在此方面暂不能进行确切评价。

图1 试验组与对照组治疗突发性聋疗效比较的Meta分析

3 讨论

3.1巴曲酶联合银杏注射液治疗突发性聋的机制及疗效突发性聋是突然发生且原因不明的感音神经性聋，病人多在72 h内听力急剧下降，是临床上常见的耳科疾病，应及时正确给予治疗［9-10］。由于现代生活节奏日益加快，人们的工作与生活压力也逐渐增大，其发病率呈逐年上升的趋势并逐步趋向于年轻化。严重情况下可能会影响到病人的正常生活、心理健康与社交。若病人不及时就医治疗，可能会造成永久的遗憾。虽然其病因目前尚不明确，但是内耳微循环障碍、内耳血供不足及病毒感染等因素现已被普遍认可［11］。因此尽快恢复内耳血供，改善局部微循环是目前治疗突发性聋的主要方法。巴曲酶是一种类凝血酶溶血栓、改善微循环的药物，能有效改善耳蜗的血供状况，然而长期使用则易产生较多不良反应，且治疗效果欠佳［12-13］。

银杏叶提取物注射液的主要成分为银杏内酯和黄酮苷，可有效改善血管功能，抑制血管壁通透性，调节血流变化，避免微血栓形成，改善耳蜗血管微循环，增加耳蜗供血能力［14-16］。从理论角度分析，二者联合使用具有协同作用，可明显降低纤维蛋白原水平，改善血流动力学指标和凝血功能［17］。

经查阅巴曲酶联合银杏叶提取物注射液治疗突发性聋的随机对照试验研究，发现相关研究的质量参差不齐，且单个研究的样本量较小，因此尚缺乏联合用药的有效性优于单独用药的充分证据。故本研究采用Meta分析对国内现有的随机对照试验进行系统评价，以治疗的总有效率作为评价指标，评价联合用药的疗效与安全性，以期为临床治疗提供可靠依据。本研究对合并后的1 274例病例进行合并分析，合并效应量Z检验，结果显示总有效率均差异有统计学意义（P＜0.01）。在所有纳入文献中，巴曲酶的首次使用剂量均为1 mL（10 BU），研究者分析了试验组与对照组在治疗10 d（或14 d）后的总有效率差异。并且在联合用药的安全性方面，所有纳入文献均未出现明显的不良反应。因此，联合用药方法治疗突发性聋的总有效率优于单独用药，且安全性较好，提示临床可优先考虑此方法治疗突发性聋。

3.2本Meta分析的局限性及对未来研究的展望本次纳入的13个临床随机对照试验研究中，试验组与对照组的病人在性别、年龄、病情等基线资料方面均具备可比性，说明研究组间基线相似性良好。但本次分析仍有不足之处。研究尚缺乏A级质量的文献。其中只有2名研究者明确指出做到双盲，因此给研究结果带来一定程度的测量偏倚；有3名研究者指明其随机分组的方法，然而所有研究均未提到分配方案隐藏的方法以及是否有失访。在结局指标的选择上，本Meta分析并没有应用包括评价突发性聋疗效的所有指标，而是使用“总有效率”作为主要结局指标，因此难免漏掉对血流动力学和凝血功能方面指标的评价。尽管临床研究表明巴曲酶联合银杏注射液能提高突聋病人的治愈率，但在临床应用中还应综合考虑远期疗效、用药安全性及病人治疗负担。这些都需要在今后进行更大量的文献检索，综合国内外更高质量的文献研究，对巴曲酶联合银杏注射液治疗突发性聋的临床疗效进行全面的系统评价。

图2 试验组与对照组治疗突发性聋疗效比较的Meta分析