马必东 黄志有 张济周

[摘要] 目的 探討重组人血管内皮抑制素（rhES）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效及其对患者肺功能的影响。 方法 选取2016年5月～2019年5月于我院就诊的168例NSLCL患者为研究对象，随机分为实验组与对照组，每组各84例。对照组采用常规长春瑞滨+顺铂（NP）方案，实验组在对照组治疗基础上加用重组人血管内皮抑制素治疗，两组患者均以21 d为1个疗程，均连续治疗1个疗程，比较两组患者临床疗效、治疗过程中不良反应发生率、治疗前后血清血管内皮生长因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、组织多肽特异性抗原（TPS）水平、KPS评分及肺功能指标变化。 结果 实验组治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（80.95% vs. 42.86%，P<0.05）;治疗后两组患者血清VEGF、CEA、CA125、TPS水平较治疗前均显著降低，且实验组显著低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后两组患者生活质量（QOL）变化比较，实验组QOL改善占比显著高于对照组（P<0.05）;两组患者不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组患者肺功能较前均显著好转，且实验组肺功能更优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 晚期NSCLC患者采用rhES治疗的临床疗效佳，可降低血清VEGF及肺癌相关肿瘤血清学指标，提高患者术后生活质量及肺功能，且不增加不良反应，值得临床进一步推广应用。

[关键词] 非小细胞肺癌;重组人血管内皮抑制素;疗效;肺功能

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）15-0096-05

Therapeutic efficacy of recombinant human endostatin for advanced non-small cell lung cancer and its effect on lung function

MA Bidong   HUANG Zhiyou   ZHANG Jizhou

Department of Oncology， Wenzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine in Zhejiang Province， Wenzhou   325000， China

[Abstract] Objective To investigate therapeutic efficacy of recombinant human endostatin（rhES） for advanced non-small cell lung cancer（NSCLC） and its effect on lung function. Methods 168 patients with NSCLC treated in our hospital from May 2016 to May 2019 were selected as research subjects and randomly divided into experimental group and control group， with 84 cases in each group. The control group was treated with conventional NVB+DDP（NP） scheme， while the experimental group was treated with rhES on the basis of the control group. Both groups were treated for 21 days as a course of treatment， and both groups were treated for one course continuously. The changes of clinical efficacy， incidence of adverse reactions（ADRs） in the treatment process， serum vascular endothelial growth factor（VEGF）， carcinoembryonic antigen（CEA）， carbohydrate antigen 125（CA125）， tissue polypeptide specific antigen（TPS） level， KPS scores and lung function indexes before and after treatment were compared between the two groups. Results The total effective rate in the experimental group was significantly higher than that in the control group， with statistically significant difference（80.95% vs. 42.86%， P<0.05）. After treatment， the levels of serum VEGF， CEA， CA125 and TPS in the two groups were significantly lower than those before treatment， and the experimental group was significantly lower than the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. When the changes of quality of life（QOL） were compared between the two groups， the improvement proportion of QOL in the experimental group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）. There was no statistically significant difference in adverse reactions between the two groups（P> 0.05）. After treatment， the lung function of the two groups of patients was significantly improved compared with that before treatment and the lung function of the experimental group was superior to that of the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. Conclusion In the treatment of advanced NSCLS patients， the clinical therapy of rhES is effective. It can reduce serum VEGF and serum indexes of lung cancer-related tumors， improve postoperative quality of life and lung function of patients without increasing ADRs. It is worthy of further clinical promotion and application.

[Key words] Non-small cell lung cancer（NSCLS）; Recombinant human endostatin（rhES）; Therapeutic efficacy; Lung function

肺癌是一种临床十分常见的恶性肿瘤，其主要源于支气管黏膜或腺体，具有较高的病死率及复发转移率。在肺癌的分类中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）约占80%，由于早期诊断不足多数患者在确诊时常为肿瘤中晚期，治疗效果较差[1]。目前临床对晚期NSCLC一般以静脉全身化疗为主，但其临床效果有限且具有一定的不良反应。重组人血管内皮抑制素（recombinant human endostatin，rhES，商品名：恩度）是一种具有抑制肿瘤新生血管形成、抗肿瘤活性作用的药物，在国内现被推荐用于治疗晚期NSCLC患者[2]。有研究显示其在肿瘤患者的治療中具有近期疗效佳、靶向明确、毒副作用小等优点[3]。此外由于肿瘤患者器官功能下降及免疫功能受到抑制，较易并发肺炎、呼吸功能不全等疾病，严重者引起呼吸衰竭，严重影响患者正常肺功能，对患者生活质量及远期预后造成较大影响[4]。目前关于rhES治疗晚期NSCLC患者的疗效分析及对肺功能的研究报道尚属少见，因此本研究旨在探讨rhES对晚期NSCLC患者的临床疗效及对肺功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年5月～2019年5月于我院就诊的168例NSCLC患者为研究对象，随机分为实验组与对照组，每组各84例，年龄39～72岁，平均（60.3±8.7）岁。其中对照组男52例，女32例，年龄41～72岁，平均（61.6±10.3）岁，TNM分期Ⅲ期40例、Ⅳ期44例;病理类型：腺癌60例、鳞状细胞癌患24例。实验组中男50例，女34例，年龄39～71岁，平均（59.6±7.3）岁，TNM分期Ⅲ期39例、Ⅳ期45例;病理类型：腺癌62例、鳞状细胞癌患22例。实验组与对照组患者在临床一般资料方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。入组标准：①经病理学诊断明确为NSCLC;②年龄18～75岁;③卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥60分。排除标准：①合并肝肾等重要脏器功能不全;②合并肺癌远处转移;③合并认知功能障碍。本研究经我院伦理委员会批准，患者及家属签署均知情同意。

1.2 方法

对照组患者与常规一线NP化疗方案，在治疗第1天及第8天，长春瑞滨（购自美国BD公司，规格：30 mg/5 mL/支）25 mg/m2加入100 mL 0.9%生理盐水进行静脉滴注，并在治疗的第1～3天，顺铂（购自德州医药股份有限公司，规格：10 mg/3 mL/支）75 mg/m2加入100 mL 0.9%生理盐水进行静脉滴注。实验组在对照组基础上给予每天7.5 mg rhES（购自山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字H20191916，规格为15 mg/3 mL/支）加入100 mL 0.9%生理盐水进行静脉滴注。两组患者均以21 d为1个疗程，均连续治疗1个疗程。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗后的临床疗效、不良反应发生率、治疗前后血清学指标变化、KPS评分变化、肺功能指标变化。

1.4 评价标准

1.4.1 临床疗效评价  治疗后1 d以CT检查，依据WHO实体瘤疗效判定标准判定疗效[5]，分为：（1）完全缓解（complete response，CR）：肿瘤消失且无新发肿瘤并超过4周;（2）部分缓解（partial response，PR）：肿瘤最大横向与纵向直径乘积缩小>50%并超过4周;（3）稳定（stable disease，SD）：肿瘤最大横向与纵向直径乘积缩小<50%或增大≤25%并超过4周;（4）进展（progressivedisease，PD）：肿瘤最大横向与纵向直径乘积增大>25%。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4.2 血清学指标检测方法  所有患者在治疗前及治疗后第1天抽取空腹静脉血5 mL，离心得上清液后保存于-80℃液氮冰箱中，采集酶联免疫吸附法（ELISA）（试剂盒购自武汉博士得生物科技有限公司）进行检测血清血管内皮生长因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、组织多肽特异性抗原（TPS），所有操作均按试剂盒说明书严格执行。

1.4.3 生活质量（QOL）与不良反应评价  患者入院及治疗后1周由专业人员行KPS评分，以治疗后KPS评分提高≥10分为改善，KPS评分变化<10分为稳定，KPS评分减少≥10分为降低。通过时记录治疗过程中发生的胃肠道反应、肝功能异常、骨髓抑制、周围神经炎等不良反应发生情况。

1.4.4 肺功能检测方法  治疗前及治疗后1 d由同一检查者采用Plantinum Elite DL型肺功能仪（购自美国BD公司）检测用力肺活量百分比（forced vital capacity percentage，FVC%）、第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in first second，FEV1）及最大通气量（maximal voluntary ventilation，MVV）。

1.5统计学分析

应用SPSS25.0统计学软件包进行分析，符合正态分布计量资料以（x±s）表示，并应用t检验;计数资料以率（%）表示，并应用χ2检验或Fisher确切概率检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1血清VEGF及肿瘤标志物水平治疗前后变化情况比较

治疗前两组患者血清VEGF、CEA、CA125及TPS水平比较差异无统计学意义（P>0.05），两组患者治疗后血清VEGF、CEA、CA125及TPS水平较治疗前均显著降低（P<0.05），且实验组水平更低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者临床疗效比较

治疗后实验组CR 50例，PR 18例，临床治疗总有效率为80.95%;而对照组CR 16例，PR 20例，临床治疗总有效率为42.86%，两组总有效率比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 治疗前后两组患者QOL变化比较

治疗后实验组QOL改善78例（92.86%），对照组改善50例（59.52%），差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 两组患者不良反应比较

所有患者治疗过程中耐受性均良好，未出现Ⅲ～Ⅳ级严重不良反应。两组患者在恶心呕吐、肝功能异常、骨髓抑制、周围神经炎发生率组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

2.5两组患者肺功能指标治疗前后的变化情况

治疗前两组患者FVC%、FEV1、MVV等肺功能指标比较差异无统计学意义（P>0.05），两组患者治疗后FVC%、FEV1、MVV等肺功能指标较治疗前均显著提高，且治疗组更高于对照组，表明实验组肺功能好转更优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表5。

3 讨论

NSCLC是临床常见肺癌类型之一，其恶性程度高，多数患者由于前期症状特异性低，就诊时已是癌症中晚期，由于丧失手术机会，放化疗成为其主要治疗方式。其中长春瑞滨+顺铂方案（NP）方案为目前临床一线化疗方案，但研究显示其对晚期NSCLC患者的疗效并不理想，患者常由于肿瘤的不断转移与增殖而导致治疗失败[6]。因此寻找有效的辅助治疗方案成为当前临床研究重点。

目前认为血管新生是肿瘤增殖与转移的必需条件，也是导致疗效不佳及肿瘤复发转移的重要因素。VEGF通过在肿瘤组织中高表达并激活组织上皮信号传导从而促进血管的新生，在肿瘤血管新生过程中发挥重要作用。本研究中使用的重组人内皮细胞抑制素是一种针对肺癌靶向治疗的血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物，研究显示其在肿瘤患者治疗中发挥抑制抑制肿瘤组织VEGF的表达及肿瘤新生血管形成，促进肿瘤细胞凋亡，降低肿瘤组织血液灌注的作用，具有良好的应用前景，并在与化疗药物的联合应用中可使药物更易进入肿瘤组织，从而与化疗药物发挥协同抗肿瘤作用[7]。

本研究中使用重组人内皮细胞抑制素联合NP化疗与单纯NP化疗两种方案治疗患者， 结果表明，实验组总有效率为80.95%，显著高于对照组总有效率的42.86%，差异具有统计学意义（P<0.05），表明联合治疗疗效更佳。国内一项针对rhES治疗晚期NSCLC的研究表明，联合治疗的临床疗效显著，能显著降低血清CEA水平，并能延長生存期，不良反应少，安全性高[8]。一项针对晚期肠癌rhES联合化疗的Meta分析显示，联合治疗的近期疗效优于单纯化疗且未增加常见不良反应[9]。丁少波等[20]研究显示，rhES联合化疗对晚期NSCLC伴恶性胸腔积液患者临床有效率为66.18%，显著高于对照组的35.29%，且可显著改善患者生活质量，延长生存期，并具有较高的安全性[10]，与本研究结果均基本一致。

血清VEGF是对血管内皮生长作用最强的生长因子，有重要的促癌作用，在包括乳腺癌、胰腺癌、NSCLC等多种实体肿瘤中发挥辅助肿瘤细胞增殖与侵袭的作用[11]。一项针对NSCLC治疗前后VEGF水平与近期疗效关系的研究显示，治疗前血清VEGF水平较低的患者相比较高水平患者疗效更好，观察VEGF动态变化有助于对患者病情及近期疗效的判断，且其水平越低疗效越好[12]。CEA、CA125及TPS是临床常用肿瘤指标，既往多项研究表明联合检测CEA、CA125及TPS 可用于判断多种肿瘤患者的临床疗效及检测肿瘤复发转移，在多种肿瘤患者化疗疗效的检测中具有重要价值[13-15]。本研究中，治疗后两组患者VEGF、CEA、CA125及TPS水平较治疗前均显著降低，且治疗后实验组水平更低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），与既往研究一致[16]。本次研究还表明治疗后实验组QOL改善例数优于显著对照组（P<0.05），且患者整体治疗过程中耐受性良好，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），表明rhES联合化疗可显著改善患者生活质量，且不增加治疗诱发的不良反应，其安全性值得肯定，与既往研究一致[17，18]。部分研究还显示rhES联合化疗不仅疗效显著，延长生存期，还可降低不良反应的发生，减少对机体的损伤[19]。

此外由于肺癌多发生于中老年群体，肿瘤的免疫抑制效应以及包括全身化疗在内的多种治疗方法引起的器官功能下降，易造成免疫系统进一步受损，导致肺功能下降并最终影响临床疗效，故改善患者肺功能对稳定NSCLC患者病情具有重要意义[20]。本研究显示，治疗后两组患者FVC%、FEV1、MVV较治疗前均显著提高，且治疗组更高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），表明rhES联合化疗具有改善患者肺功能的重要价值。伍成德等[21]针对rhES治疗晚期NSCLC患者的研究表明，联合应用rhES不仅临床疗效好，不良反应轻，且能明显改善患者肺功能和生活质量，与本研究基本一致。

综上所述，采用rhES联合化疗治疗晚期NSCLC患者疗效好，可显著降低血清VEGF及相关肿瘤血清学指标并明显提高患者生活质量及肺功能，且不增加不良反应，值得临床进一步推广应用。但本研究亦存在不足，如未能随访两组患者治疗后不同时间段的生存率，因此仍需开展更深入的临床研究。