陈 静， 涂 威， 杨雪峰， 周新荣

华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科，武汉 430030

低血糖症(hypoglycemia)是一组由多种病因引起的以静脉血浆葡萄糖浓度过低，临床上以交感神经兴奋和脑细胞缺糖为主要特点的综合征。按照传统的Whipple三联征(低血糖症状、发作时血糖低于2.8 mmol/L、供糖后低血糖症状迅速缓解)，一般以静脉血浆葡萄糖浓度低于2.8 mmol/L作为低血糖的标准[1]。低血糖常见的原因有很多，胰岛β细胞瘤是其中之一，下面我们介绍1例在超声内镜引导下无水乙醇注射治疗胰岛β细胞瘤成功的病例。

1 病例资料

患者，男，65岁，因“视物模糊3年，发现血糖低7月余”入院。患者3年前无明显诱因出现眼胀、视物模糊、走路不稳，早晨出现一过性黑朦，持续3～5 s，伴发冷汗，自行口服糖水后可缓解，未予重视。1年前，在住院期间查血糖提示血糖较低，一般为1.9～2.7 mmol/L，予以对症支持治疗后出院。此次患者再次出现上述症状，以“低血糖症原因待查”收入内分泌科。既往无糖尿病史。入院诊断为“低血糖症原因待查：胰腺β细胞瘤？自身免疫性低血糖？肾上腺皮质功能减退？其它？”。入院后检查：三大常规及生化检测正常，甲状腺功能正常，肿瘤全套正常，抗谷氨酸脱羧酶抗体(anti-glutamate decarboxylase antibody，GADA)3.61 U/mL(正常值：0～30 U/mL)，抗胰岛素自身抗体(anti-insulin autoantibodies，IAA)3.31 U/mL(正常值：0～20 U/mL)，促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)(08：00 am) 4.69 pmol/L(正常值：1.60～13.9 pmol/L)，皮质醇(08：00 am)91.51 μg/L(正常值：60.2～184 μg/L)，皮质醇(16：00 pm)36.91 μg/L(正常值：26.8～105 μg/L)，皮质醇(12：00 mn)51.07 μg/L，空腹血糖3.34 mmol/L(正常值：4.11～5.89 mmol/L)，空腹胰岛素37.85 mU/L(正常值：2.6～24.9 mU/L)，血清胰岛素血糖比值0.63(>0.3)，空腹C-肽8.91 μg/L(正常值：1.1～4.4 μg/L)。肝、胆、胰、脾彩超示：胰腺切面形态尚可，肠系膜上动脉前方水平胰腺内可见一大小1.6 cm×1.0 cm低回声区，边界尚清，内部回声不均，提示胰腺内实质性病变(考虑胰岛β细胞瘤)。上腹部CT示：肝脏近膈顶点状致密影，钙化灶可能；肝多发低密度灶，考虑部分为囊肿，部分边界不清；左肾囊肿；肠系膜及腹膜后淋巴结增多。超声内镜检查示：胰腺钩突低回声占位,结合临床考虑胰岛β细胞瘤可能。胰腺占位穿刺细胞学涂片示:镜下见血细胞背景，可见分化良好的腺上皮细胞，偶见细胞核大，未见其他。胰腺占位穿刺病理活检示：镜下见数小团增生的神经内分泌细胞，细胞弥漫成片，无明显异型，未见坏死及核分裂象。免疫组化检查示：pck9(-)，CK7(-)，CK20(-)，ttf-1(-)，CK19(灶+)，CD56(+)，Syn(+)，CgA(+)，Ki-67(L1约1%)。根据切片中细胞的免疫组化和组织学特征，高度怀疑神经内分泌肿瘤(NET，G1)的可能性。后于超声内镜引导下穿刺针刺入胰腺钩突部低回声病灶内，回抽无血后注射2.3 mL无水乙醇，直至低回声完全消失，整个病灶呈高回声改变，如图1所示。消融后无低血糖发生，血糖、空腹胰岛素和空腹C-肽的变化见表1。患者术后第1天血糖达14.10 mmol/L，可能是因为在胰岛素瘤的状态下，抗胰岛素的调节激素增多、高胰岛素血症导致胰岛素受体下调以及β细胞功能受到抑制等原因，在消融后的短时间内机体的自身调节未完全恢复，所以术后呈高血糖状态，随后缓慢恢复正常。消融后禁食24 h、补液，抑酸、抑酶，查血淀粉酶(脂肪酶61.3 U/L，胰淀粉酶34 U/L)后病情好转出院。患者于2月后复查及电话随访1年，未再发生低血糖。

A：超声内镜下，无水乙醇消融前，胰腺内可见一直径约12.7 mm低回声团块(箭头所示)；B：超声内镜下，无水乙醇消融后的胰腺形态(低回声完全消失，整个病灶呈高回声改变)图1 病灶消融前后图像Fig.1 Images before and after absolute ethyl alcohol ablation

表1 无水乙醇消融前后血糖、胰岛素及C-肽的变化Table 1 Changes of blood glucose，insulin and C-peptide before and after absolute ethyl alcohol ablation

2 讨论

低血糖症是由多种原因引起临床综合征，引起低血糖的病因多种多样，比如营养不良、皮质醇缺乏、非胰岛细胞肿瘤、胰岛β细胞瘤、自身免疫性低血糖等，其中胰岛β细胞瘤是器质性低血糖症发生的常见病因[2-4]。

2.1 发病率

胰岛β细胞瘤分泌大量胰岛素而引起发作性低血糖，一般人群中，每年有4/100万的发病率，占所有胰腺肿瘤的1%～2%，胰岛β细胞瘤在任何年龄段都可发生，平均发病年龄为55岁，其中90%是良性的，90%为单腺瘤，90%的肿瘤大小在2 cm以下[5-6]。胰岛β细胞瘤可伴多发性内分泌腺肿瘤1型(MEN 1)，占所有胰岛β细胞瘤的6%，以甲状旁腺、垂体前叶及胰岛β细胞的肿瘤易感性为典型特征[7-8]。

2.2 临床表现

胰岛β细胞瘤主要临床表现为因胰岛素分泌过多引起的Whipple三联征，即：①自发性低血糖症状，多于空腹发作；②发作时血糖低于2.8 mmol/L；③口服或静脉注射葡萄糖后，症状可立即消失。反复低血糖通常发生在禁食或运动期间[3，9-10]。低血糖的临床表现有出汗、饥饿和感觉异常及自主神经兴奋症状，如震颤、心悸和焦虑等；当血浆葡萄糖降至2.8 mmol/L时，认知功能障碍可能更加明显，当血糖浓度进一步降低时还可出现癫痫发作和昏迷[11-13]，并可能导致意识的丧失、昏迷，甚至永久性脑损伤[14]。此外，由于长期反复低血糖发作，使得该类患者反复进食以提升血糖水平，所以患者体型多较肥胖[15]。

2.3 诊断

胰岛素瘤定性诊断的关键是低血糖(<2.8 mmol/L)时胰岛素>6 U/mL，因此监测到低血糖并同步测定胰岛素水平是诊断本病的重要环节[3，14]。当无法观察到自发低血糖发作时，可行禁食72 h实验，可检测出绝大多数的胰岛β细胞瘤[6，10]。有文献报道当血糖<2.8 mmol/L时，胰岛素>10 U/mL应考虑胰岛素瘤的可能，胰岛素血糖比值(I/G)高于0.3为异常，胰岛素瘤该比值多数>0.4[16]。

胰岛素瘤的术前定位方法有很多，定位包括超声、CT、MRI等，均有助于对胰岛β细胞瘤的诊断和定位。B超价廉、方便，可用于胰岛β细胞瘤的筛选，准确率达43.8%，CT的准确定位率达90%[17]。对于部分患者由于过敏或甲亢等原因不能行CT增强扫描时，可选择MRI。但有文献报道，CT、MRI等无创性检查手段对于直径>2 cm的肿瘤诊断阳性率较高，而对直径<1 cm的肿瘤则诊断阳性率较低，容易漏诊或误诊。近年来超声内镜(EUS)的应用越来越广泛[18]。文献报道其阳性检出率可达80%～90%，对于直径<1 cm肿瘤的检出也更具优势，另外，超声内镜引导下细针穿刺(fine needle aspiration under the guidance of endoscopic ultrasonography，EUS-FNA)可获取病灶组织作进一步检查(细胞涂片、细胞学检查等)，对明确肿瘤类型及性质有着重大意义[2、19]。

我院曾报道了56例胰岛β细胞瘤术后的患者，48例(87.27%)为功能性胰岛素瘤，均有典型的Whipple三联征表现，且血胰岛素与血糖比值>0.3；术前阳性检出率超声为83.64%，CT为62.07%，MRI为40.00%，术中超声为90.00%，选择性动脉造影(DSA)为40.00%，相比较其他的影像学检查，超声内镜的阳性检出率是最高的，达100%[20]。

对于临床疑诊、影像学阴性的胰岛β细胞瘤还可以通过选择性动脉钙刺激静脉采血测定胰岛素(ASVS)进行定位诊断或术中B超定位等；对于怀疑恶性胰岛β细胞瘤，可进行PET-CT检查[21]和奥曲肽扫描[22]，二者对于胰岛β细胞瘤原发灶探及、良恶性判定、远处转移灶的判断、肿瘤分期和治疗效果评价都具有显著的优势。

2.4 治疗

胰岛β细胞瘤彻底根除的唯一方法就是手术切除，一经诊断，应及早进行手术，以避免低血糖所致神经系统的损害，其中有95%的患者可以成功治愈，因为大多数胰岛素瘤是良性的[10，20]。为提高手术成功率，术前定位必不可少，它能在最大程度上避免再次手术。有研究认为所有的胰岛素瘤(除转移性疾病)都应进行外科手术[23]。对于那些定位明确、肿瘤较小、较表浅的胰岛β细胞瘤，肿瘤剜除术是最常用的术式[20]。然而手术治疗也存在一些并发症，包括胰瘘、切口愈合不良、感染、腹腔出血、术后急性胰腺炎等[24]。有文献报道[25]，如果没有内镜手术禁忌证，对于病理结果证实是良性的胰岛β细胞瘤，超声内镜引导的无水乙醇注射可能是另一种治疗方法，它操作简便、经济、安全，效果确切，可用于年龄偏大、心功能差、肝肾功能不全或不耐受手术的患者。治疗后，胰岛β细胞瘤的低血糖症状在术后几乎立即得到缓解，在随访期间也未再发生低血糖。作为一种新的治疗方法，超声内镜引导下的无水乙醇注射治疗胰岛β细胞瘤除了具有临床疗效外，在患者选择、侵袭性、住院时间、手术风险和术后并发症等方面均具有一定优势。但这种治疗方法也有一定的局限性：当病灶小、多发或位于血管附近时，很难进行乙醇注射；当注射后出现急性胰腺炎，出血或其它并发症时最终仍需外科手术治疗[25]。有关超声内镜下无水乙醇注射治疗胰岛β细胞瘤疗效的数据还很少，仅存在少数个案报道，因此，进一步的对照研究对于评估该技术对胰岛β细胞瘤的有效性、安全性和长期效果是必要的。

总之，对于胰岛β细胞瘤的患者而言，手术切除是治疗的标准方法，但是并不是所有的患者都可以进行手术，那些年龄大、身体状况不能耐受手术或者不愿意接受手术治疗的患者，超声内镜引导下无水乙醇注射术是另一种新的选择，但是目前缺少该种疗法的临床对照证据，相关的治疗适应证及并发症还需要进一步的临床研究。