林文谦 林献忠▲ 林健清 林 群 陈雄刚 张丹凤

1.福建医科大学附属第一医院麻醉科，福建福州 350005；2.福建医科大学附属协和医院麻醉科，福建福州 350001

右美托咪定为高选择性α2 受体激动剂，具有镇痛、镇静、抗焦虑和抗交感等作用，且呼吸抑制作用轻微[1]。它能减轻机体对手术和麻醉刺激的应激反应，使全麻诱导和苏醒过程更加平稳，气管插管和拔管过程血流动力学更加稳定[2-3]。它还能明显减少苏醒期躁动[4]、术后疼痛和术后恶心呕吐的发生率[5]，改善患者苏醒质量。因此其在临床上使用越来越广泛。但右美托托咪定亦可产生低血压、心动过缓、甚至心搏骤停等副作用[4，6-8]，这可能是它抑制交感神经活性[9]、改变交感/迷走神经平衡所致[10]。许多全身麻醉药（如阿片类药物、丙泊酚、七氟烷等）亦会对循环系统产生一定程度抑制作用[7]。故本研究拟探讨全麻维持期负荷量右美托咪定对非心脏手术患者术中血压和心率的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。选取福建医科大学附属第一医院2019 年3 ～9 月拟择期全身麻醉下行非心脏手术患者145 例，美国医师协会（American socity of anesthesiologist，ASA）分 级Ⅰ～Ⅱ级，年 龄18 ～70 岁，男女不限，体质量指数（body mass index，BMI）≤30kg/m2，术前心、肺、肝、肾功能检查均正常，无水电解质紊乱和酸碱失衡。排除标准：存在持续心律失常、严重心动过缓、阿托品试验阳性、预计手术时间＜1.5h。若患者术中出现严重不良并发症如过敏性休克等则退出研究。根据随机数网站（https：//www.random.org/）生成的真随机数，将患者分成两组：右美托咪定组（Dex 组）和生理盐水对照组（NS 组）。所有麻醉均由同一麻醉医生实施，其对分组情况未知。

1.2 方法

所有患者均不使用术前药，采用相同麻醉管理方案。入室后监测心电图（electrocardiogram，ECG）、指 脉 搏 血 氧 饱 和 度（saturation of pulse oximetry，SpO2）、无 创 血 压（noninvasive blood pressure，NIBP）或有创动脉血压（invasive arterial blood pressure，IABP）和脑电双频谱指数（bispectral index，BIS）。全麻诱导：静脉注射丙泊酚（贝朗医疗，H20110388）2mg/kg、舒芬太尼（Narco-Med，进口证号H20080426）0.4μg/kg，睫毛反射消失后给予顺阿曲库铵（仙琚制药，H20090202）0.15mg/kg。待肌松完善，BIS 达40 ～60，视频喉镜暴露下气管插管，连接麻醉机行机械通气，维持呼气末二氧化碳分压（end-tidal carbon dioxide partial pressure，PetCO2）在35 ～40mm Hg。以七氟烷（恒瑞医药，H20040772）和瑞芬太尼（宜昌人福药业，H20030197）维持麻醉，维持BIS 在40 ～60。七氟烷起始浓度为1MAC，瑞芬太尼0.3μg/（kg·min）。根据术中具体情况调整给药速度，按需给予血管活性药物或阿托品，按需单次追加顺阿曲库铵0.03mg/kg。采用“4-2-1”补液方案。切皮前10min，将用生理盐水稀释至5μg/mL 的右美托咪定（扬子江药业，H20183220）以0.5μg/kg（Dex 组），或用等容量生理盐水（NS 组）经微量泵15min 泵注完毕。

1.3 观察指标

患者入室时（TBL）及给予右美托咪定开始（T0）后60min 内（T1 ～T60）每分钟的心率（heart rate，HR）、收 缩 压（systolic blood pressure，SBP）、平 均 压（mean arterial blood pressure，MBP）、舒 张压（diastolic blood pressure，DBP），及术中心动过缓（HR ＜50 次/min、HR ＜55 次/min 及HR ＜60次/min）和低血压的发生情况。HR、SBP、MBP 和DBP 由麦迪斯顿手麻操作系统自动采集记录。

1.4 统计学处理

数据分析采用IBM SPSS Statistics 25 统计软件。采用Shapiro-Wilk检验进行正态性检验。连续性正态分布计量资料以（±s）表示，其两组均数的比较采用独立样本t 检验，重复测量资料采用重复测量方差分析，两两比较采用Bonferroni 法。计数资料采用χ2检验或Fisher 确切概率法检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者性别、年龄、身高、体重、BMI、ASA 分级、基础疾病等一般资料比较差异无统计学意义。见表1。

2.2 两组患者血压比较

两组患者入室时（TBL）基础SBP、MBP 和DBP差异无统计学意义。两组术中各时间点SBP、MBP和DBP 均较TBL 明显降低（图1）。与NS 组比较，Dex 组给予负荷量右美托咪定15min 内SBP、MBP和DBP 略上升，随后逐渐下降，约30 min 后血压逐渐趋于平稳；但两组各时间点差异无统计学意义。整体上两组SBP、MBP 和DBP 差异无统计学意义（分别为F=0.555，0.002 和0.012，P=0.457，0.980 和0.913）。Dex 组和NS 组低血压的发生率分别23/73（31.5%）和19/72（26.4%），差异无统计学意义（χ2=0.461，P=0.497）。

表1 两组患者一般资料比较

图1 两组患者血压比较

2.3 两组患者心率比较

两组患者入室基础HR 差异无统计学意义，术中各时间点平均HR 均明显低于TBL，但均＞60次/min。两组所有时间整体比较差异有统计学意义（F=4.893，P=0.027）。Dex 组泵注右美托咪定后HR 逐渐下降，约5min 后Dex 组HR 低于NS 组，负荷量右美托咪定泵注完毕后HR 逐渐趋于平稳。比较两组各时间点HR，发现给予右美托咪定约30min 后（22 ～26min、29 ～32min、34 ～41min 及45 ～60 min）Dex 组HR 明显低于NS 组，差异有统计学意义（其中22 ～26min 分别为t=2.102、2.154、2.083、2.261、2.379，P=0.037、0.033、0.039、0.025、0.019；29 ～32min 分 别 为t=2.301、2.106、2.041、1.990，P=0.023、0.037、0.043、0.048；34 ～41min分 别 为t=2.163、2.490、2.806、2.392、2.146、2.150、2.023、2.103，P=0.032、0.014、0.006、0.018、0.034、0.033、0.034、0.045；45 ～60min 分 别 为t=2.119、2.212、2.385、2.279、2.450、2.399、2.612、2.562、2.473、2.570、2.053、2.146、2.169、2.319、2.442、2.326，P=0.036、0.029、0.018、0.024、0.015、0.018、0.010、0.011、0.015、0.011、0.042、0.034、0.032、0.022、0.016、0.021），ΔHR 为3.9 次/min。见图2。

图2 两组患者心率比较

2.4 两组患者心动过缓发生率比较

给予右美托咪定60min 内，Dex 组出现HR 低于60 次/min、55 次/min 和50 次/min 的例数（发生率）分别 为58（79.5%），53（72.6%），32（43.8%），而NS 组分 别 为50（69.4%），43（59.7%），20（27.8%）。两 组间HR 低于60 次/min 和55 次/min 的发生率差异无统计学意义（分别为χ2=1.910、2.688，P=0.167、0.101），但Dex 组HR 低于50 次/min 的发生率高于NS 组（χ2=4.064，风险比（risk ratio，RR）=1.58，95%可信区间（confidence interval，CI）：1.002 ～2.485，P=0.044）。

3 讨论

右美托咪定为高选择性α2 受体激动剂（α2 ∶α1 约为1620 ∶1），α2 受体亲和力为可乐定的8 倍[11]。α2 受体在全身广泛分布，右美托咪定作用于中枢或外周神经α2 受体产生独特的药理作用。它具有镇静、催眠、镇痛、抗焦虑和抗交感等作用，对呼吸系统抑制作用轻微，在麻醉领域应用广泛[1]。近年研究证实，它对术后寒战和谵妄也有预防和治疗作用[9，12-14]，可明显减少苏醒期躁动发生率[4，15]。此外，它具有增强麻醉药效能、节约麻醉药和镇痛药用量，减少术后烦躁和恶心呕吐的发生率，加快术后康复、节约医疗资源，改善患者体验，提高对麻醉满意度等优势[5-7，12]。

右美托咪定作用于中枢突触后α2 受体抑制交感神经信号传出，作用于突触前α2 受体减少去甲肾上腺素的释放，两者一起共同抑制交感神经激活，减轻机体神经内分泌反应，减弱外科及麻醉刺激所致的应激反应，避免血流力学剧烈波动[3]。但右美托咪定也可产生高血压、低血压和心动过缓等副作用，这反而影响血流动力学的稳定。快速大剂量输注右美托咪定可激活外周血管α2、α1 受体，引起全身性血管收缩、血压急剧上升[16]，但该缩血管效应持续时间较短[3，17]。有研究发现给予负荷量右美托咪定10min 后可见血压明显升高[7]。本研究观察到Dex 组给予负荷量右美托咪定10min 后SBP、DBP 和MBP 相比使用前（T0）略上升，但无统计学差异。这可能是本研究入选的均为ASA Ⅰ～Ⅱ级、心血管功能储备良好的患者。另外七氟烷对全身血管具有强烈扩张作用，或许抵消右美托咪定的血管收缩效应，从而避免了血压大幅度升高[18]。Han 等[7]发现与七氟烷组比较，丙泊酚组患者给予负荷量右美托咪定后5 ～10min 出现血压的显著上升。

右美托咪定抗交感作用具有剂量依赖性，可降低血浆儿茶酚胺水平，增加低血压和心动过缓的发生率[17]。92%年轻健康自愿者使用右美托咪定后血浆中去甲肾上腺素水平明显降低[19]。麻醉诱导前使用右美托咪定会增加术中低血压发生率[7，20]。但Lee 等[21]发现负荷量为0.5 ～1.0μg/kg 右美托咪定未明显增加低血压发生率。与本研究结果相似：Dex 组给予负荷量为0.5μg/kg 右美托咪定，术中低血压的发生率与NS 组比较无统计学差异。给予右美托咪定约30 min 后，Dex 组SBP、DBP 和MBP 均低于NS 组，这可能就是右美托咪定的抗交感作用所致。整体上两组血压无统计学差异。

本研究Dex 组选择较低负荷量的右美托咪定（0.5μg/kg）。Dex 组给予右美托咪定后HR 逐渐低于NS 组，约30min 后HR 明显低于NS 组，ΔHR3.9 次/min。大量研究证实右美托咪定增加心动过缓发生率，甚至可导致严重心动过缓或心脏骤停[7-8，20]。椎管内麻醉中，心动过缓发生率根据右美托咪定剂量的不同约为10%～30%[6，22]。相关研究发现局麻白内障手术以0.5 ～0.7μg/（kg·h）右美托咪定输注后，患者平均HR 从68 次/min 下降为55 次/min[23]。Coskuner 等[24]发现负荷量1μg/kg右美托咪定可明显增加术中心动过缓发生率和阿托品用量。本研究中，Dex 组心率低于60 次/min和55 次/min 发生率均高于NS 组。而严重心动过缓（HR ＜50 次/min）发生率Dex 组明显高于NS 组（43.8% vs 27.8%，P ＜0.05），Dex 组出现HR ＜50次/min 的风险是NS 组的1.58 倍。心动过缓主要发生于给予负荷量右美托咪定30min 内。右美托咪定致心动过缓的机制可能是：通过调节主动脉压力感受器的放电，反射性增强迷走神经兴奋性，同时抑制窦房结和房室结的兴奋性[6]；中枢性抗交感作用进一步增强此效应。全麻药物对心血管的抑制作用可能与右美托咪定产生协同，增加术中心动过缓的风险。预防性使用阿托品可能有助于减少心动过缓的发生[6]。

采用较低输注速率或不给负荷剂量可减少右美托咪定所致高血压、低血压或心动过缓的发生率[5，7，25]。但手术较短小者该策略或许无法达到右美托咪定有效血浆浓度（0.3 ～1.2ng/mL）[3]。Iwakiri 等[26]指出未给负荷量时以0.4μg/（kg·h）持续输注右美托咪定，1h 后血浆浓度仅0.2ng/mL；给予0.9 μg/kg 负荷量者1h 血浆浓度达0.45ng/mL。因此对于手术时间较短者仍建议给予负荷量输注。但可采用较低的负荷量，特别是对于基础心率较慢或心血管功能较差者建议负荷量不高于0.5μg/kg[10]。

综上所述，在全麻维持过程中给予负荷量为0.5μg/kg 的右美托咪定对行非心脏手术患者血压无明显影响，但可使患者心率进一步下降，术中患者出现严重心动过缓（HR ＜50 次/min）的风险明显增加，应严密监测血流动力学的变化。