雷泽慧 汪 静 刘翠华

(中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室，北京 100101)

真核细胞主要通过三种途径将衰老损伤的细胞器、变性蛋白质等传递至溶酶体予以降解，分别是巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)。巨自噬的研究最为深入，通常所说的自噬即指巨自噬。自噬过程受一系列自噬相关基因(autophagy-related genes,ATG)形成的蛋白复合物的精细调控。其具体过程如下：ULK1复合物(ULK1-ATG13-FIP200-ATG101)介导自噬的启动，正常生理状态下细胞内能量充足，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mechanistic target of rapamycin complex 1,mTORC1)处于活化状态，促进ATG13和ULK1的磷酸化使其失活，而饥饿条件下mTORC1活性被抑制，去磷酸化的ATG13、ULK1等分子间相互作用促进活性ULK1复合物的形成，诱导自噬的发生；活化的ULK1复合物磷酸化PI3KC3 (phosphoinositide 3-kinase catalytic subunit typeⅢ)复合物(Beclin 1-PI3K-VPS15-ATG14L)介导内质网、高尔基体等膜性细胞器前自噬体结构PAS(pre-autophagosomal structure)的形成；PI3KC3复合物进一步招募ATG16L1复合物(ATG16L1-ATG12-ATG5)，定位于PAS的外膜表面并促进其扩张；ATG4切割LC3前体形成的LC3-Ⅰ被招募至自噬泡上，在E1样酶ATG7和E2样酶ATG3的作用下被磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)修饰成为脂溶性LC3，即LC3-Ⅱ，参与膜的延伸，同时LC3-Ⅱ可进一步与新形成的自噬膜结合，促进自噬体的融合及扩张；ESCRT复合体(endosomal sorting complex required for transport)、SNARE复合体(soluble NSF attachment protein receptors)及Rab GTPases等介导自噬体沿微管骨架的运动，最终与溶酶体融合形成自噬溶酶体，内容物及内膜等被溶酶体酶降解[1]。近年来，随着病原-宿主互作机制研究的深入，发现自噬不仅可通过非选择性自噬降解细胞内的各种成份，而且可通过选择性自噬如异源自噬(xenophagy)等清除入侵的病原微生物，并调控感染诱导的天然免疫及适应性免疫应答[2，3]。……