郑炜华，金 经，方 洁，徐 斌*

(1.上海交通大学医学院附属瑞金医院北院药剂科，上海 201821；2.复旦大学附属妇产科医院药剂科，上海 200011；3.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025)

替加环素(tigecycline，TGC)是首个甘氨酰环素类抗菌药物，体外抗菌谱广，对G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体均具有抗菌活性[1-2]，批准适应证为复杂性成人腹腔感染、社区获得性细菌性肺炎及皮肤软组织感染。近年来，临床也常将TGC用于泛耐药或全耐药G-杆菌所致医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎。《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》推荐TGC用于泛耐药鲍曼不动杆菌所致的院内获得性肺炎[3]。TGC于2011年12月在中国上市，随着国内耐药菌形势日益严峻，其治疗的安全性和有效性越来越受到关注，但其药品不良反应(adverse drug reactions，ADRs)国内外报道不多，主要是个案报道，涉及肝功能损伤、药疹、急性胰腺炎、腹泻、低血糖等[4-6]。本文对上海交通大学医学院附属瑞金医院北院(简称本院)使用TGC引起肝功能损伤ADRs的病例进行统计分析，以期为临床合理应用TGC提供参考。

1 资料和方法

1.1 病例来源 通过本院医院信息系统筛选出2013-2017年使用TGC疗程>2 d患者的病史信息，提取出现肝功能损伤ADRs的病例，归纳和分析这些患者使用替加环素后症状、体征、实验室检查指标的变化。

1.2 肝功能损伤ADRs判定标准 根据国家药品不良反应监测中心2012年发布的《药品不良反应报告和监测工作手册》判定标准对肝功能损伤进行评定，主要包括以下5项。(1)合理的时间关系：首次用药服药后5～90 d内及距离最后一次用药15 d内、再次用药服药1～15 d内出现肝功能障碍，但用药期间5 d内或停药后7 d内出现药物性肝损伤，也不能完全排除时间关系；(2)怀疑的药品类型：已知对肝脏有损伤的药品，包括药品说明书、文献资料或数据库资料等提示有肝脏损伤；(3)停药或减量后ADRs消失或减轻的标准：停药后30 d内丙氨酸转氨酶(ALT)或/和总胆红素(TB)降低50%；(4)再次用药后再次激发肝损伤；(5)ADRs无法以合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释，这些因素常包括原患有各类型病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝损伤等其他肝脏疾患，在相关时间内服用其他有肝损伤的药物，可能累及肝脏的原发性疾病，以往有药物过敏史、过敏性疾病史或饮酒史。相关性判定结果：符合上述1～5条判定为肯定；符合 1、2、3、5 条判定为很可能；符合上述1～3条判定为可能；不符合上述任何一条判定为可能无关。

1.3 纳入方法 根据1.2项的判定标准，将符合使用TGC并出现肝功能指标异常的患者纳入本研究，记录并分析药物相关的ADRs的指标，包括TB、直接胆红素(DB)、ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)、谷氨酸脱氢酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)。

1.4 数据处理 对所收集病例的性别，年龄，感染性诊断，给药方案，联合用药情况，病原学培养结果，ADRs发生、处理和转归结局等信息进行提取和分析[7-8]。

2 结 果

2.1 性别和年龄 本研究共纳入115例患者，其中男性65例，女性50例。患者年龄分布见表1，其中≥45岁人群占大多数(70.43%)，且年龄在45～59岁者占比最高，为33.04%。

表1 替加环素致肝功能损伤患者的年龄分布Table 1 Age distribution of patients with hepatic dysfunction induced by tigecycline

2.2 所属科室 患者主要集中在血液科、重症监护病房(ICU)、普通外科等，其中血液科(48例，占41.74%)和ICU(30例，占26.09%)占比较高。

2.3 感染性诊断 115例患者感染性诊断结果分别为肺部感染45例(39.13%)、血流感染15例(13.04%)、感染性休克15例(13.04%)、发热14例(12.17%)、不明部位感染11例(9.57%)、胸腔感染5例(4.35%)、肠源性感染3例(2.61%)、腹腔感染3例(2.61%)、创面感染2例(1.74%)、尿路感染1例(0.87%)和胆道感染1例(0.87%)。其中以肺部感染最多，其次为血流感染和感染性休克。

2.4 给药方案 115例患者中，按首剂100 mg、维持剂量50 mg，q12 h，ivgtt给药的占比最高(占89.57%)，其他给药方案包括首剂200 mg、维持剂量100 mg，q12 h，ivgtt以及50 mg，q12 h或qd，ivgtt。TGC的用药疗程为2～44 d，平均(13.77±7.42) d。

2.5 联合用药 患者除使用TGC，还联合使用了其他多种抗菌药物，使用频次汇总结果见表2。结果提示，TGC与头孢哌酮钠舒巴坦钠、美罗培南和亚胺培南西司他丁钠联合使用的频次最高，与TGC联合使用的还包括万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁等抗G+菌和抗真菌药物。

表2 替加环素致肝功能损伤的患者联合用药情况Table 2 Drug combination of patients with hepatic dysfunction induced by tigecycline

2.6 病原学培养结果 统计115例患者的病原学培养结果，发现肺炎克雷伯菌、阴性结果(未培养出细菌)和鲍曼不动杆菌占比最高，还包括嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色假丝酵母菌等，见表3。

表3 替加环素致肝功能损伤的患者病原学培养结果Table 3 The bacterial culture results of the patients with hepatic dysfunction induced by tigecycline

MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

2.7 ADRs发生情况 115例患者均出现肝功能指标异常，主要表现为DB(63例，占54.78%)、TB(61例，占53.04%)、AST(56例，占48.70%)、ALP(49例，占42.61%)、GGT(41例，占35.65%)和ALT(29例，占25.22)水平升高。ADRs的严重程度、发生时间和指标变化有所不同，最快用药后5 d即出现肝酶上升，最晚为31 d，平均发生时间为(12.16±6.94) d，其中肝功能异常以DB和TB的上升最常见。

2.8 ADRs的处理和转归 115例患者出现肝功能异常后均予以不同方案的保肝药物治疗，因患者出院或中止治疗等原因，仅48例患者的转归数据可以随访。患者的基础疾病及ADRs严重程度不同，其肝酶恢复正常的时间也有所不同，最快2 d即恢复正常，最晚为37 d，平均恢复时间为(13.31±9.27) d。

3 讨 论

TGC作为广谱、强效的新一代抗菌药物，临床多用于重症感染(特别是耐药菌引起的重症感染)[9]。本研究总结分析了2013-2017年在本院采用TGC治疗并出现肝功能指标异常ADRs的115例患者的临床资料，结果显示，TGC致肝功能损伤的男性多于女性，这可能与抽取的样本中使用TGC的男性患者较多有关。目前并无文献报道TGC在代谢和清除方面女性与男性有统计学差异，因此性别并非调整TGC给药方案的因素。发生肝功能损伤的患者主要为中老年患者(年龄≥45岁)，提示医务工作者需加强对中老年患者的用药监护和肝功能检查，及时发现肝功能异常并积极处理。使用TGC的患者一般集中分布在血液科、ICU、普通外科、烧伤科等科室，且患者的病情一般较重，多数是β-内酰胺类等其他抗菌药物疗效不佳或出现耐药菌后改用本药，用药符合《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》的要求。本次分析的病例中，肺部感染、血流感染以及一些合并肺炎的混合感染患者占比明显较多，与TGC的适应证和主治疾病为肺炎或肠杆菌肺炎一致。统计数据显示，也有将TGC用于血流感染或其他适应证。目前国内外超药品说明书使用TGC治疗多重耐药菌的情况越来越多，有研究认为超药品说明书使用TGC并未导致意料之外的ADRs[6,10]。病原学培养结果显示，肺部感染菌种排名前3位的是肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌，并且检出的肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌几乎都是多重耐药菌，药敏试验提示多黏菌素、TGC敏感率较高，约25%的患者未培养出细菌，这可能与之前长期使用抗菌药物相关。本研究中的患者主要为多重耐药的细菌感染，临床多采用抗菌药物联合用药的方案，联合用药以头孢哌酮钠舒巴坦钠、碳青霉烯类药物为主。约75%的头孢哌酮钠和16%的舒巴坦钠经胆汁排泄，常见的ADRs包括ALT和AST升高，碳青霉烯类药物主要经肾脏排泄。与不同药物的联合使用并未增加TGC对患者肝功能的损伤，联合用药的选择应以临床治疗为主要标准。

115例患者中，89.57%是按药品说明书推荐方案(首剂100 mg，维持剂量50 mg，q12 h)给药，超剂量给药(首剂200 mg，维持剂量100 mg，q12 h)占比较低。文献报道肝功能损伤平均发生在用药后(10.28±6.25) d，TGC引起的肝功能异常ADRs的发生率和28 d死亡率在高剂量组和标准剂量组无明显差异，而高剂量TGC的安全性和耐受性较好，提示肝功能损伤与TGC的高剂量无明显相关性，更可能与长疗程相关[11]。结合本研究，出现肝功能损伤的115例患者中约90%是按药品说明书推荐剂量使用，而使用TGC的平均疗程为(13.77±7.42) d，与文献报道的时间接近，基于此，推测患者出现肝功能损伤可能与长疗程的相关性更大。有文献报道，肝功能损伤和胃肠道反应是TGC最常见的ADRs，肝功能主要评估指标有ALT和TB[7-8]。本研究中出现的ADRs以DB和TB上升最常见，与文献报道的ALT和TB均升高不完全一致，这可能与本研究中病例出现肝功能异常后均接受了不同方案的保肝药物治疗有一定关系。

对于长疗程使用TGC的患者更需警惕肝功能损伤的进展，特别是在用药后第10天，予以相应保肝治疗后几乎都可以恢复，且感染性休克、低蛋白血症并不会影响肝功能损伤的发生率[11]。本研究中使用TGC的疗程为2～44 d，平均(13.77±7.42) d，故临床在用药过程中须密切随访患者肝功能，如果出现严重肝功能损伤应立即停药并及时纠正，加用还原型谷胱甘肽、双环醇、甘草酸类制剂、磷脂酰胆碱等药物保护肝功能。

综上所述，使用TGC进行抗感染治疗可能会引起肝功能异常ADRs，及时予以保肝药物治疗后有所好转，提示其安全性较好。医务人员在临床实践中，应根据患者原发感染、病原学培养结果和药敏试验结果等个体情况制订或优化给药方案，同时需加强肝功能等相关指标的监测，密切随访，严格把控用药安全性，控制用药风险，保证药物疗效的发挥和合理用药，使TGC为重症感染患者带来更好的生存获益。