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不同药用辅料对枸杞颗粒吸湿性及成型性的影响

2020-07-08张淑丹高建德

中成药 2020年6期
关键词:微晶枸杞子辅料

张淑丹 高建德 宋 萍 刘 雄

(甘肃中医药大学药学院, 甘肃 兰州730000)

枸杞子为茄科植物宁夏枸杞Lycium chinenseMill.的干燥成熟果实,主产于宁夏、甘肃、青海等西北地区[1],其味甘,性平,长于滋肾精、补肝血,果、叶、根中都含有人体所需的多糖、氨基酸、维生素、微量元素[2],具有极高的药用价值和营养价值。枸杞多糖作为枸杞子主要有效成分,在免疫调节、抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、保肝明目、降血糖血脂、健脑护心等作用[3],但其含有量过高时可使枸杞子在中药成方制剂过程中极易吸潮变质,从而颜色加深,黏性增强,粘筛严重,给工艺成型及其稳定性带来了很大困难。

本实验以枸杞水提物为研究对象,可溶性淀粉、微晶纤维素、糊精、羧甲基纤维素钠、玉米糊精、预胶化淀粉为药用辅料,分析它们对枸杞颗粒吸湿性及成型性的影响,以期为相关固体制剂的开发提供参考依据。

1 材料

DFA-6020型真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司);ME103E型电子天平[梅特勒-托利多仪器(上海) 有限公司];GZX-GF101-1-BS型电热恒温鼓风干燥箱(上海跃进医疗器械有限公司);FCR1502-UF-P型除热源超纯水机(青岛富勒姆科技有限公司)。

枸杞子购自兰州复兴厚药材有限责任公司,经甘肃中医药大学资源教研室杜弢教授鉴定为正品。微晶纤维素(上海中秦化学试剂有限公司,批号20160421);可溶性淀粉(天津市北辰方正试剂厂,批号20171010);预胶化淀粉(上海源叶生物科技有限公司,批号20180722);羧甲基纤维素钠(天津市大茂化学试剂厂,批号20170301);糊精(天津市光复精细化工研究所,批号20140416);玉米糊精(国药集团化学试剂有限公司,批号20170401)。所用试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 枸杞颗粒制备 称取适量枸杞子,10 倍量水提取3 次,每次1 h,合并提取液后浓缩,真空干燥成浸膏,加辅料混合均匀,以80% 乙醇为湿润剂制软材,过筛制粒,于60℃下烘干,整粒,即得[4]。

2.2 成型性考察 称取枸杞颗粒适量(M1),过筛(1~5 号筛),称定筛后质量(M2),计算成型率,公式为成型率=(M2/M1) ×100%。

2.3 溶化性考察 称取10 g 枸杞颗粒,加200 mL热水搅拌5 min 后立即观察,要求颗粒应全部溶化或轻微浑浊[1]。

2.4 吸湿性数据采集 根据2015 年版《中国药典》 四部通则(9103 药物引湿性试验指导原则)进行试验。将干燥具塞玻璃称量瓶开盖,置于含NaCl 饱和溶液的干燥器中24 h,称定质量(M3)[5],将枸杞颗粒平铺于称量瓶内,称定质量(M4) 后置于干燥器中[6],在不同时间点(2、4、6、8、10、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、144、156、168 h) 测定其质量(Mt),平行2 份,计算吸湿率,公式为吸湿率=[(Mt-M4) /(M4-M3)]×100%。

2.5 单一辅料筛选

2.5.1 枸杞颗粒成型性、溶化性 取可溶性淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精、羧甲基纤维素钠、玉米糊精适量,与枸杞子浸膏以1∶1 比例混合均匀,制粒,按“2.2” “2.3” 项下方法测定成型率、溶解时间,结果见表1。由此可知,颗粒成型率均大于83%,加水后均在3 min 内全部溶解。

2.5.2 枸杞颗粒吸湿性 取“2.5.1” 项下枸杞颗粒,按“2.4” 项下方法测定吸湿率,绘制吸湿曲线,平行2 份,结果见图1。由此可知,单一辅料配伍后颗粒吸湿曲线均在0~25 h 上升较陡,吸湿速率较快,吸湿量较大;25~168 h 曲线上升逐渐平缓,吸湿速率较慢;120 h 后逐渐达到平衡状态,平均吸湿率依次为羧甲基纤维素钠>玉米糊精>糊精>预胶化淀粉>可溶性淀粉>微晶纤维素。

图1 枸杞颗粒吸湿曲线(与单一辅料配伍)Fig.1 Hygroscopic curves for Lycii Fructus granules(compatibility with single excipient)

2.5.3 吸湿数据拟合 通常中药制剂的吸湿性是以吸湿时间曲线、吸湿等温曲线[7]、平衡吸湿量、临界相对湿度[8]为评价指标,但它们各有不足[9],为了使吸湿数据更为直观准确,本实验将其与4 种吸湿动力学模型(表2) 结合来量化吸湿过程[10]。通过SPSS 17.0 软件对吸湿数据进行拟合,决定系数(R2) 越接近1,说明模型拟合效果越好,拟合度越高,吸湿曲线适应性越强[11],结果见表3。由此可知,二项式、对数模型R2大于其他2 种模型,表明对吸湿数据的拟合度较高。

表2 吸湿模型Tab.2 Moisture absorption models

2.5.4 二项回归分析 由于吸湿曲线与一元二次方程的左半段相似[12],故本实验对吸湿数据进行二项式回归曲线拟合,得到吸湿方程为F=at2+bt+c(a<0),对其进行两次一阶求导,得到吸湿速度方程v=dF/dt=2at+b、吸湿加速度方程v′=dv/dt=2a[13],a值越大,则相同时间 内吸湿速度 越快[14],吸湿刚开始时t=0,v0=b,吸湿平衡时间t′=-b/2a。平衡吸湿率越小,说明颗粒吸湿量越少,辅料对浸膏的阻湿性越强,具体见表4,可知微晶纤维素、可溶性淀粉、预胶化淀粉平衡吸湿率最小;可溶性淀粉达到吸湿平衡所用的时间最少,预胶化淀粉次之。综上所述,以平衡吸湿率为主要考察指标,结合成型性和溶化性,选择平衡吸湿率较小、成型率较高的微晶纤维素、可溶性淀粉、预胶化淀粉,将其两两混合后作进一步考察。

表3 单一辅料吸湿数据拟合结果Tab.3 Results of moisture absorption data fitting for single excipient

表4 单一辅料吸湿数据二项式回归分析Tab.4 Binomial regression analysis of moisture absorption data for single excipient

2.6 混合辅料筛选

2.6.1 枸杞颗粒成型性、溶化性 将可溶性淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉两两混合,枸杞子浸膏与其以1∶(0.5+0.5) 的比例混合均匀,制粒,按“2.2” “2.3” 项下方法测定成型率、溶解时间,结果见表5。由此可知,配伍混合辅料后颗粒成型率较单一辅料变化不大,但外观有明显改善;颗粒溶化性良好,溶解时间短于单一辅料。

表5 混合辅料对枸杞颗粒成型性、溶化性的影响Tab.5 Effects of mixed excipients on the formability and solubility of Lycii Fructus granules

2.6.2 枸杞颗粒吸湿性 取适量枸杞颗粒,按“2.4” 项下方法测定吸湿率,绘制吸湿曲线,平行2 份,结果见图2。由此可知,配伍混合辅料后颗粒吸湿曲线均在0~25 h 较陡,吸湿速率较快;25~168 h 曲线上升相对平缓,吸湿速率降低,平均吸湿率依次为可溶性淀粉+预胶化淀粉>微晶纤维素+预胶化淀粉>可溶性淀粉+微晶纤维素。

图2 枸杞颗粒吸湿曲线(与混合辅料配伍)Fig.2 Hygroscopic curves for Lycii Fructus granules(compatibility with mixed excipients)

2.6.3 吸湿数据拟合 按“2.5.3” 项下方法进行拟合,结果见表6。由此可知,对数模型拟合度更高,R2均>0.98。

2.6.4 二项回归分析 按“2.5.4” 项下方法进行分析,结果见表7。由此可知,可溶性淀粉+微晶纤维素吸湿平衡时间最长;可溶性淀粉+预胶化淀粉平衡吸湿率最高,吸湿初速度最大,但吸湿加速度最小。

表6 混合辅料吸湿数据拟合结果Tab.6 Results of moisture absorption data fitting of mixed excipients

表7 混合辅料吸湿数据二项式回归分析Tab.7 Binomial regression analysis of moisture absorption data for mixed excipients

2.6.5 混合辅料处方确定 以平衡吸湿率为主要指标时,可溶性淀粉+微晶纤维素、预胶化淀粉+微晶纤维素配伍枸杞子浸膏的防潮性能最好,而且两者相关数据无明显差异,考虑到成本问题,选择可溶性淀粉+微晶纤维素进行实验。最终确定,最优混合辅料处方为枸杞子浸膏、微晶纤维素、可溶性淀粉比例2∶1∶1,成型率为87.95%,平衡吸湿率为15.08%,吸湿平衡时间为138 h。

2.7 临界相对湿度测定 枸杞子浸膏、微晶纤维素、可溶性淀粉以2∶1∶1 的比例混合均匀,以80%乙醇为湿润剂制软材,过筛制粒,60℃下烘干,过筛(1~5 号筛),得到枸杞颗粒。取7 份置于盛有不同种类过饱和盐溶液的干燥器中,25℃下保存7 d 后取出,精密称定质量,计算吸湿率,绘制吸湿平衡曲线[15],平行2 份,结果见表8、图3。由此可知,枸杞颗粒相对临界湿度为77%,故在生产过程中环境相对湿度必须控制在77% 以下以减小水分对颗粒的影响,从而保证其质量。

表8 枸杞颗粒相对临界湿度测定结果Tab.8 Results of critical relative humidity determination of Lycii Fructus granules

图3 枸杞颗粒吸湿平衡曲线Fig.3 Hygroscopic balance curve for Lycii Fructus granules

3 讨论

枸杞子是一味经典的药食同源中药材,因其安全有效受到大众喜爱,但其中含有大量枸杞多糖,表现出极易吸湿的特性,导致在研发相关成品的过程中遇到巨大阻碍。研究发现,在枸杞成方制剂中加入适当单一或混合辅料可改变其吸湿性,从而达到防潮目的,故深入研究枸杞子浸膏的吸湿性,对制剂生产过程中的质量控制具有重要意义。

在一般研究中,所用的常规指标(吸湿时间曲线、吸湿等温曲线、平衡吸湿量等) 均不能完整描述样品吸湿能力。本实验在此基础上增加了4种吸湿模型进行拟合,以更直观、科学、客观的方式比较其吸湿特性,得到能直观表征各辅料下颗粒吸湿能力的特性参数及最优处方(枸杞子浸膏-微晶纤维素-可溶性淀粉为2∶1∶1),可为枸杞子开发利用提供理论支持。

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