王 颖，朱 昆

(吉林大学中日联谊医院药学部，长春 130033)

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease-2019,COVID-19)分为轻型、普通型、重型、危重型[1]。现有报道显示，重型、危重型COVID-19病例预后差，死亡率较高。当COVID-19合并慢性疾病时，给临床治疗增加了难度。吉林大学中日联谊医院收治了1例COVID-19合并2型糖尿病患者，予以抗病毒、抗菌、控制血糖及对症治疗后，患者病情明显好转。作者现对该患者的治疗用药进行分析和评价，以期为同类患者的治疗用药与药学监护提供参考。

1 病例资料和治疗药物

1.1 病例资料 患者，男，65岁，与COVID-19患者存在5～10 d的接触史。患者于2020-02-04出现咳嗽、咳痰，伴发热，体温37.7 ℃，经当地医院确诊为COVID-19，因治疗效果不佳，于2020-02-08转入吉林大学中日联谊医院。CT检查提示“双肺各叶可见大片状磨玻璃影，胸膜下为主，伴部分间质性改变，其内可见含气支气管影”。入院检查：体温36.7 ℃，脉搏60次/min，呼吸18次/min，血压155/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，动脉血气分析(2020-02-08 20:08):pH 7.46，动脉二氧化碳分压(PCO2)33 mm Hg，动脉氧分压(PO2)57 mm Hg，HCO3-23.5 mmol/L，碱剩余(BE)0.3 mmol/L，血乳酸(Lac)2.3 mmol/L。因气管切开有感染风险，不利于医护人员防护和传染病控制，因此予以无创辅助通气。

既往病史：2型糖尿病。入院诊断：危重型COVID-19致1型呼吸衰竭，2型糖尿病。在本院经辅助通气、抗病毒、抗菌、控制血糖以及对症支持治疗后，患者新型冠状病毒核酸检测呈阴性，合并症得到有效控制，于2020-03-05出院。

1.2 主要治疗药物 患者住院期间的主要治疗药物见表1。

表1 患者住院期间的主要治疗药物Table 1 Main therapeutic drugs of the patient during hospitalization

2 用药评价和药学监护策略

2.1 抗病毒治疗 患者于2020-02-04确诊为COVID-19，应用阿比多尔分散片抗病毒以及其他对症治疗后症状无缓解，于2020-02-08转入本院。入院后继续口服阿比多尔分散片，疗程为4 d，同时给予洛匹那韦/利托那韦片及重组人干扰素(IFN)α-2b注射液雾化吸入抗病毒治疗，疗程为13 d。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中提出，可试用洛匹那韦/利托那韦联合IFN-α雾化、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔抗病毒，但用药时机尚无统一推荐。新型冠状病毒与引起严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)的冠状病毒SARS-CoV、MERS-CoV的基因序列具有一定的相似性。单用或联用洛匹那韦/利托那韦、IFNα-2b注射液雾化方案均曾用于治疗SARS和MERS感染[2]。冠状病毒感染早期应用洛匹那韦/利托那韦可降低患者病死率和减少糖皮质激素用量，但若错过了早期治疗窗，晚期应用则疗效不明显[3]。IFN-α抗病毒机制是通过与敏感细胞表面的IFN受体结合，活化抗病毒蛋白基因，产生抗病毒蛋白，促进病毒mRNA降解，阻止病毒mRNA转录和翻译，从而抑制病毒复制。IFN-α在SARS-CoV感染患者的联合治疗中有协同作用，特别对感染初期患者有效性高，建议在确诊SARS-CoV感染后尽早使用IFN-α[4]。2020-02-04，李兰娟院士团队在武汉公布的关于COVID-19治疗的最新研究中还提出，体外实验发现阿比多尔对新型冠状病毒有抑制作用。鉴于当时抗病毒药物临床资料较少，该患者转入本院后仍继续使用阿比多尔。之后发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第五版)》、《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第五版修正版)》均未推荐阿比多尔作为抗病毒治疗用药，且明确提出不建议同时应用3种以上抗病毒药物。患者入院治疗4 d病情无明显改善，因此临床医师遵循当时最新版诊疗方案停用了阿比多尔。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》明确提出，洛匹那韦/利托那韦的用药疗程不宜超过10 d。对于合并糖尿病等慢性病的危重型COVID-19患者，药师建议应严格遵循诊疗方案用药推荐和疗程治疗，以免增加药源性损害的风险。

根据目前COVID-19流行病学特征分析[5]，患者年龄大多在30～69岁，多数患者可能合并心血管疾病、高血压、糖尿病等，提示在治疗COVID-19时可能需要同时服用多种药物。洛匹那韦/利托那韦是CYP3A抑制剂，多数药物代谢可能会受CYP酶影响，故在联合用药时需要注意药物的相互作用。作者通过查阅文献，整理了洛匹那韦/利托那韦、IFN药物相互作用风险提示表(见表2)。新型冠状病毒可通过气溶胶传播，IFN雾化产生气溶胶会污染室内空气，可能导致医患之间以及患者之间的交叉感染，应尽量避免气溶胶散播。因此，雾化应结合储雾罐(也可用延长管代替)方式，面罩或鼻罩尽可能贴合面部，减少漏气；全脸面罩和头盔会导致雾化吸入的药物沉积在眼部，不推荐使用；有创通气的患者应选用配备雾化功能的呼吸机进行雾化(呼气支加用带吸附功能的过滤器过滤)；宜设置低流量和方波送气以及较长的吸气时间，有利于气溶胶在肺部的沉积[6]。IFN雾化吸入相对于全身用药，药品不良反应(ADRs)较少，偶见一过性低热。考虑雾化给药可能对鼻、咽、胃肠道存在刺激，临床医师与药师应关注可能的ADRs，如恶心、呕吐、口腔炎等。阿比多尔的ADRs主要表现为恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶升高，如出现腹泻，药师应对ADRs进行评价，与疾病症状相鉴别，并及时处理。

2.2 糖皮质激素治疗 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》不推荐常规使用糖皮质激素，但对于疾病进行性恶化、机体或炎症反应过度激活状态者，可给予甲泼尼龙短期(5 d)治疗。本例患者应用甲泼尼龙琥珀酸钠共9 d，疗程略长。糖皮质激素是导致血糖升高的主要药物之一，不仅严重影响糖尿病患者的血糖，还可增加血糖正常者出现高血糖和糖尿病的风险。本例为2型糖尿病患者，入院后积极给予胰岛素治疗，但血糖控制一直较差(血糖水平见图1)，这可能是感染应激、糖皮质激素以及莫西沙星的ADRs等多种因素导致。2020-02-17停用甲泼尼龙琥珀酸钠后，患者血糖逐渐达标。

表2 洛匹那韦/利托那韦、干扰素药物相互作用风险提示表[7]Table 2 Warning table of drug interactions associated with lopinavir/ritonavir and interferon[7]

文献报道，过早使用糖皮质激素可能导致病毒清除延迟，加重疾病[8]。《新型冠状病毒肺炎诊疗规范(试行第七版)》推荐为避免使用大剂量糖皮质激素，可使用血必净注射液。该例患者静脉输注血必净注射液100 ml/次，bid，疗程为13 d，符合诊疗规范的要求。

2.3 糖尿病治疗 甲泼尼龙琥珀酸钠为中效糖皮质激素，半衰期为18～36 h，用药4～8 h后效果可达到最强。糖尿病患者应用甲泼尼龙琥珀酸钠后，血糖水平大约于午餐后1.5 h开始升高，达峰时间可延长至晚餐后，呈阶梯状上升。甲泼尼龙琥珀酸钠药品说明书中明确指出，糖尿病患者为特殊危险人群，应在严密医疗监护下缩短治疗周期，属于相对禁忌。2型糖尿病患者清晨应用甲泼尼龙琥珀酸钠后，可明显升高午餐后及晚餐后血糖，次日空腹血糖升高不明显。因此，若使用预混胰岛素可能导致患者出现夜间低血糖而日间高血糖，若口服降糖药，则很难在短期内使血糖达标，故最好选用胰岛素泵或三餐前予以短效胰岛素联合睡前使用长效胰岛素(“胰岛素3+1方案”)治疗。基于此，2020-02-09患者使用糖皮质激素后，改为谷赖胰岛素三餐前皮下注射联合甘精胰岛素睡前皮下注射。根据血糖情况，调整胰岛素剂量至血糖达标。使用糖皮质激素的糖尿病患者，宜主要调整午餐和晚餐前胰岛素剂量，若停用糖皮质激素，则宜适当减少胰岛素用量，且密切监测患者血糖。

2.4 抗菌治疗 《新型冠状病毒肺炎诊疗规范(试行第七版)》以及《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案(试行第二版)》建议，针对重型、危重型患者可根据当地病原学数据经验性选择抗菌药物以预防继发感染。本例患者诊断为危重型COVID-19合并2型糖尿病，病情进展迅速，入院时肺部CT提示双下肺炎性灶，中性粒细胞百分比略升高，降钙素原正常，考虑病毒感染以及合并使用糖皮质激素可能导致免疫功能抑制继发细菌感染，完善细菌学检测的同时，可经验性使用抗菌药物。本院COVID-19诊疗区主要致病菌耐药率较低，加上患者近1个月未使用广谱抗菌药物，因此该患者多重耐药菌感染风险较低，经验性抗菌药物选择参照《抗菌药物临床应用指导原则(2015版)》《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》可使用喹诺酮类。该患者抗菌药物选择莫西沙星400 mg，qd，疗程为5 d，符合诊疗方案和相关指南的规定。

2.5 抗凝治疗 患者于2020-02-08入院，监测血小板计数、凝血功能、D-二聚体水平，并每隔7 d进行Padua评分。2020-02-08患者Padua评分为5分(指南推荐≥4分需进行静脉血栓栓塞症防护)，经评估患者有发生深静脉血栓风险，采用低分子量肝素皮下注射结合间歇性充气加压装置作为预防措施。与普通肝素相比，低分子量肝素具有生物利用度高、血浆半衰期长、出血风险低等优点。有研究报道，大剂量(>6000 U/d)低分子量肝素可降低深静脉血栓和肺栓塞风险，但增加出血风险；小剂量(<6000 U/d)低分子量肝素在不增加颅内和全身出血风险情况下，可预防深静脉血栓和肺栓塞[9]。2020-02-09，患者凝血功能异常，血清D-二聚体4230 ng/ml，故皮下注射5000 U低分子量肝素，bid，疗程为7 d。2020-02-16随访患者凝血功能恢复正常，D-二聚体1610 ng/ml，抗凝方案改为皮下注射低分子量肝素5000 U，qd，疗程为4 d，之后复查患者凝血常规、D-二聚体正常，停用低分子量肝素。患者使用低分子量肝素期间，密切监测血常规、凝血常规和D-二聚体，定期复查双下肢静脉超声，治疗过程中未出现凝血异常和深静脉血栓。

2.6 营养支持以及对症治疗 营养风险筛查(nutrition risk screening 2002,NRS2002)评分提示患者存在营养风险，予以肠内营养，目标喂养量为25～30 kcal·kg-1·d-1，因患者合并2型糖尿病，故采用高蛋白、低糖、低脂配方鼻饲，营养支持方案符合诊疗方案。肠内营养的并发症主要有胃肠道并发症、代谢并发症及置管相关并发症。药师参与患者营养支持治疗，为临床提供输注方式或制定配方成分方面的建议，如患者一旦发生腹泻、恶心、呕吐等胃肠道症状时，可协助临床将肠内营养制剂适当加热后管饲，或调整肠内营养制剂配方。开展营养支持治疗需密切监测患者电解质和血糖，以避免发生脱水及高血糖等代谢综合征。治疗过程中，本例患者未出现呕吐、腹泻、返流等消化道反应和代谢并发症。

2020-02-11患者肝功能出现轻度异常，丙氨酸转氨酶(ALT)130 U/L、天冬氨酸转氨酶(AST)100 U/L、碱性磷酸酶(ALP)82 U/L，可能与感染、药物性肝损伤等多种因素有关。洛匹那韦/利托那韦具有肝损伤作用，药品说明书提示肝功能不全者慎用，重度肝功能不全者应禁用，潜伏性乙肝或丙肝、肝酶明显升高者使用可导致AST、ALT等酶活性的异常升高。本例患者合并使用奥美拉唑、莫西沙星、中药组方也可导致肝功能异常，但受病情影响无法停用上述药物。为避免肝功能进一步恶化，酌情加用保肝药物。根据《药物性肝损伤防治指南》，患者肝酶轻度异常，且无乏力、恶心、厌食、皮疹、瘙痒等症状，为轻度肝细胞损伤型药物性肝损伤，可给予甘草酸制剂或水飞蓟素，但指南不推荐2种或2种以上保肝药物联用。本例患者使用注射用谷胱甘肽+复方甘草酸苷注射液，不符合指南要求。建议根据指南，对肝损伤类型及严重程度进行评估，合理选用保肝类药物，以免增加潜在药物相互作用风险及患者的经济负担。

3 讨 论

临床实践中，糖皮质激素属于病毒性肺炎及继发急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者常用药物，但其临床效果一直备受争议。在治疗SARS继发ARDS过程中，尽管有报道称糖皮质激素可使患者获益[10]，但更多研究发现，糖皮质激素可降低机体对病毒复制的抑制作用[11]。因此，尽管《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》提出,对于氧合指数进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，可酌情短期(3～5 d)使用糖皮质激素，但考虑到糖皮质激素疗效的不确定性及血糖异常等ADRs，2型糖尿病患者使用糖皮质激素应格外谨慎，若使用糖皮质激素，宜选用胰岛素泵或者“胰岛素3+1方案”。减量或停用糖皮质激素时，应密切监测患者血糖变化，及时调整胰岛素用量，谨防低血糖的发生。