金冬雁

连同2019新型冠状病毒在内，迄今人们一共发现了7种人类冠状病毒，其中两种由香港大学学者发现。所有人类冠状病毒都来自动物。研究人类冠状病毒的起源和进化，对于切断病毒从动物传给人，对于认识新冠病毒的致病性，都有一定的意义。

科学家的发现

最早知道的两种人类冠状病毒是229E和OC43，它们和鼻病毒一样，只引起普通感冒，一般比流感还要轻一些。2003年以前，大家以为冠状病毒在人类充其量只引起普通感冒，不足为虑。2003年暴发的严重急性呼吸综合征冠状病毒，就是SARS-CoV，其病死率近10%，颠覆了人们对人类冠状病毒的认识。通过将患者隔离等措施加强感染控制后，这个病毒在人类的传播迅速得到控制。究其原因，几乎所有患者都发病，而且症状都比较明显，所以疫情比较容易被控制。

2003年疫情结束以后，当初大部分参与其中的冠状病毒学者都放弃了研究，只有少数学者坚持了下来，在人类冠状病毒及其起源进化研究中取得了重大突破。

2005年香港大学袁国勇和胡钊逸两位教授发现了新的人类冠状病毒HKU1，而荷兰学者也发现了另一种新的人类冠状病毒NL63。HKU1和NL63与229E和OC43一样只引起普通感冒，这4种病毒常年感染人类，又称为社区获得性人类冠状病毒。

另一方面，2003年底香港大学管轶教授发现果子狸等动物可能是SARS CoV的中间宿主，在其身上找出的SARS-CoV类似病毒与SARS-CoV的基因序列几乎完全相同，一致性达到99.8%。2005年香港大学袁国勇和刘嘉佩又发现中华菊头蝠中的SARS-CoV类似病毒，其基因序列与SARS-CoV的一致性达到88%。与此同时，当时在澳大利亚的王林发教授和中科院武汉病毒所石正丽教授也有类似发现。以后又找到基因序列与SARS-CoV一致性高达95%的蝙蝠病毒。

病毒与宿主的关系

一般认为，蝙蝠是SARS-CoV类似病毒的天然储存宿主。病毒与储存宿主之间已完全相互适应，基本上可以和平共處。病毒在储存宿主中有两个显著特点。一是病毒不致病或症状非常轻微。二是病毒突变率较低。皮之不存毛将焉附，如果致病性太高把宿主杀死，病毒也不复存在。至于突变率不高，也可能是因为对病毒不利的突变都已经被淘汰，留下来可被允许的突变不多。应该说，这两个特点都是病毒与宿主长期共同进化的结果。

人们熟知的流感病毒，其储存宿主是水禽。流感病毒在水禽中不致病，但其感染家禽、其他动物和人则有强弱不等的致病性。同理，艾滋病病毒在其储存宿主黑猩猩和白顶白眉猴中不致病，但其感染猕猴和人类却会引起严重的免疫缺损。

由于果子狸感染SARS-CoV类似病毒后出现症状，而且野生和饲养的果子狸并未查出经常携带病毒，果子狸应该不是这些病毒的储存宿主，而是一过性的中间宿主，负责将病毒在特定的时空传给人，并在人类的暴发流行中推波助澜。据推测，果子狸中的病毒可能直接来自于蝙蝠，但对此尚无确凿证据。SARS-CoV在人类中并未完全适应，还不能持续人传人。SARS-CoV在人体中的突变率也比较高，已接近艾滋病病毒。

2012年暴发中东呼吸综合征，病死率近40%。其引发疾病的是MERS冠状病毒（MERS-CoV），传染性弱于SARS-CoV。一找到此病毒，就发现它与袁国勇和胡钊逸过去发现的蝙蝠病毒最为相似，可以肯定其最初的源头也是蝙蝠。

以后发现MERS-CoV与最接近的蝙蝠病毒的基因序列一致性达到87%。与SARS-CoV一样，MERS-CoV应该也不是直接从蝙蝠传给人类的，其中间宿主是单峰骆驼。人和蝙蝠的MERS-CoV都能感染单峰骆驼，在单峰骆驼中可以经常找到MERS-CoV，而且受感染的骆驼症状也较轻。2012年以来，MERS-CoV不断从单峰骆驼传给人，但病毒在人类中并未完全适应，不能持续人传人。病毒从骆驼传给人，在人类中反复出现小规模的暴发，经过有限的传播后归于平寂。

有意思的是，病毒在骆驼中已经有一定程度的适应，骆驼已从病毒的中间宿主演变成天然储存宿主。至于蝙蝠中的病毒如何传给单峰骆驼，则尚待阐明。与SARS-CoV相比，MERS-CoV在骆驼和人体内的突变率都比较低。这一现象与病毒对骆驼的适应是否有关，值得进一步研究。

2020年，就在发现新冠病毒的同时，石正丽教授就找出与之最为相似的来自中华菊头蝠的RaTG13冠状病毒，两者基因序列一致性达到96%。相比之下，管轶教授和他的同事林赞育博士从海关截获的来自东南亚的穿山甲中，分离出与新冠病毒相似的冠状病毒，其基因序列一致性只有90%左右。穿山甲病毒不太像是新冠病毒的直系亲属，但它的纤突蛋白的受体结合区域与新冠病毒更接近。此外，新冠病毒的纤突蛋白上还有RaTG13和穿山甲病毒都没有的小段，提示在后两种病毒与新冠病毒之间，应该还有第三种与新冠病毒更接近的病毒。这第三种病毒可能来自蝙蝠、穿山甲或者第三种动物，要靠后续的研究来揭示。

关于新冠病毒

从进化角度看，前面谈到的4种社区获得性人类冠状病毒也源自蝙蝠。其中OC43和HKU1在鼠类动物中已比较适应，然后传到家畜，再由家畜传给人。也就是说，今天在人类中只引起普通感冒的病毒，它们当初也是从动物传给人的。许多学者相信，几百年前当这些病毒初次从动物进入人类时，致病性同样比较高，也同样引起了全球大流行。以后致病性逐渐减弱而对人体的适应性逐渐增强，才演变成现在只引起普通感冒的病毒。史籍上所记载的发生在1890年前后的呼吸道疾病全球大流行，正好与OC43冠状病毒从牛跳到人的时间相吻合。可以说，如果新冠病毒不在人间完全消失，其命运与结局很可能与这4种病毒相似。

前文中反复说明病毒在其储存宿主中通常不致病的原理。了解这一点对于认识新冠病毒的无症状感染很有帮助。

生物体对抗病毒靠的主要是免疫，包括固有免疫和适应性免疫。固有免疫有两大作用，一个是抗病毒作用，另一个是炎症。蝙蝠中抗病毒作用特别强但炎症反应则有所缺失，因此病毒复制被限制在一定水平但不出现炎症。如果新冠病毒的无症状感染属于这一种情况，病毒载量不太高，传染性也就不太强。另一种情况就像黑猩猩中的艾滋病病毒，其病毒复制与适应性免疫脱钩，无论病毒怎样复制都没有足够的T细胞免疫。这种情况病毒载量会特别高，传染性也更强。这种情况更值得关注和研究。

从上面所举例子可见，了解人类冠状病毒的前世今生对于认识其致病性、传染性和传播特点甚至研制新药和疫苗都有帮助。希望经过此次新冠疫情，我国科技界和医药卫生界能够痛定思痛，好好补足在病毒学研究方面的短板，少做低水平重复的工作，多作长线投资和积累，并尊重为病毒研究做出重要贡献的专家学者，真正让我国冠状病毒的研究踏上新的台阶。