张娟，王云宝，谢道俊，鲍远程，韩辉，董婷，周磊，黄晓峰，陈宏，马莹

作者单位：1安徽中医药大学第一附属医院神经内科，安徽 合肥230038；

2安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥230038

肝豆状核变性（Hepatolenticular Degeneration，HLD），又称威尔逊病（Wilson Disease，WD），是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底核为主的脑部疾病[1]。为了对WD各系统的严重程度进行评价，临床使用系列量表包括如改良Young量表、WD全面评价量表（GAS量表），但都具有一定局限性，不能全面反映WD病人的临床症状。周香雪等[2]，Leinweber等[3]编撰设计、首个用于Wilson病临床症状全面评估的统一Wilson病评定量表（Unified Wilson's Disease Rating Scale，UWDRS），研究发现，其不仅能够较好的评定Wilson病的严重程度及药物疗效，而且具有较好的效度和信度[4]，适合进行临床评估和科学研究。辨证论治是中医临床的原则和特色，中医证型的量化研究对进一步规范辨证提高疗效有重要意义。本研究以肝豆状核变性不同中医证型与统一Wilson病评定量表评分差异性，探讨各中医证型与其定量表评分的相关性，以期为肝豆状核变性的中医辨证分型、治疗与科研提供量化依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2016年8月至2018年9月在安徽中医药大学第一附属医院脑病中心符合Wilson病诊断的病人80例。其中男性47例，年龄范围7～46岁，年龄（26.34±9.27）岁。女性33例，年龄范围10～49岁，年龄（27.30±8.56）岁。

1.2 诊断标准

1.2.1 肝豆状核变性诊断标准 参照人民卫生出版社第七版《神经病学》拟定：①肝病史，肝病征或锥体外系表现；②血清铜蓝蛋白显著降低或肝铜增高；③角膜K-F环；④阳性家族史。符合①②③或①②④可确诊为Wilson病；符合①③④很可能为典型Wilson病；符合②③④很可能为症状前Wilson病[5]。

1.2.2 中医辨证分型标准 根据《肝豆状核变性诊疗方案》[6]及《肝豆状核变性中医临床路径》[7]辨证标准对入组病人进行辨证分型；分为湿热内蕴证、痰瘀互结证、肝气郁结证、肝肾阴亏证、脾肾阳虚证以及其他证型[8]。

1.2.3 Wilson病量表评定标准 参照UWDRS[3]各项进行评分，UWDRS分为三个亚表，分别为神经症状亚量表，肝脏亚量表和精神症状亚量表，量表共计55个题项，总分320分，其中神经症状亚量表共有27题，肝脏亚量表9题，精神症状亚量表19题。

1.3 纳入标准 （1）符合WD诊断标准；（2）能配合UWDRS临床调查；（3）中医辨证分型由2名（副）主任中医师完成，证型一致者，符合以上中医辨证分型的病人。

1.4 排除标准 （1）合并心血管疾病或其他严重疾病者；（2）存在严重精神行为异常；（3）不能配合者及各种原因拒绝参与者。

1.5 评定工具 （1）制定《肝豆状核变性患者中医辨证量表》包括病人一般资料、中医四诊信息等。（2）《统一Wilson病评定量表》分别包括三个分：UWDRS I：神经功能评分（208分）；UWDRSⅡ：肝脏功能评分（36分）；UWDRSⅢ：精神症状评分（76分）。UWDRS表评分：首先对病人进行研究目的及内容介绍，病人或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，由2名神经内科专科医师进行UWDRS量表评分。确诊病人入组后进行2次评分，分别由A医师第一天完成及B医师第二天完成，以保证评分者之间一致性。为验证重测信度，初评7 d后再由A医师进行第3次评分。计算标准计分：换算得分＝[（实际得分-该方面的可能的最低得分）/该方面的可能的最高得分与最低得分之差]×100，使各维度分数均在0～100分之间；量表总分为各维度得分之和，以表示。

1.6 病例收集 凡符合入组标准的病人进行统一Wilson病量表评分及中医症状和体征资料收集。

1.7 统计学方法 SPSS 21.0统计软件进行数据处理及分析，计量资料以表示，多个样本间比较采用单因素方差分析。对中医证型与Wilson病评定量表相关性的回归分析以常见5种中医证型为因变量，是该型的赋值为1，非该型的赋值为0[8]。将Wilson病评定量表（包括神经功能评分、肝脏功能评分及精神症状评分）设置成虚拟变量作为自变量。相关性分析采用二元logistic回归，选入或剔除变量的标准为α＝0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 WD病人一般情况及中医证型分布 共收集80例病人中。痰瘀互结证39例（48.8%），湿热内蕴证21例（26.3%），脾肾阳虚证12例（15.0%），肝气郁结证6例（7.5%），肝肾阴亏证2例（2.5%）。因本次研究纳入肝肾阴亏证的病例太少，故以下在研究中不做比较分析。

2.2 WD病人不同中医证型之间UWDRS评分比较 纳入的80例病人中，痰瘀互结证的神经功能评分高于脾肾阳虚证，且低于肝气郁结证的神经功能评分；肝气郁结证的神经功能评分明显高于脾肾阳虚证；湿热内蕴证及脾肾阳虚证的肝脏功能评分均高于痰瘀互结证；肝气郁结证精神症状评分高于痰瘀互结证、湿热内蕴证及脾肾阳虚证，均差异有统计学意义；其余差异性比较差异无统计学意义。见表1。

表1 肝豆状核变性不同中医证型之间UWDRS评分比较/（分，xˉ±s）

2.3 WD病人中医证型与UWDRS评分回归分析神经功能评与痰瘀互结证分呈正相关（OR＝1.767，P＜0.05），而与脾肾阳虚证呈负相关（OR＝0.849，P＜0.05），肝脏功能评分与湿热内蕴证、脾肾阳虚证呈正相关（OR＝1.384，P＜0.05；R＝2.976，P＜0.05），而与痰瘀互结证呈负相关（OR＝0.516，P＜0.05），精神症状评分与肝气郁结证呈正相关（OR＝3.128，P＜0.05）。见表2。

3 讨论

中医古籍对WD并未有明确记载，但是根据临床症状表现不同，若以肝脏症状为主症者，中医学将其归属“肝风”“积聚”“黄疸”“臌胀”等范畴；以神经系统症状为主要表现者，可归属于“颤病”“痉病”；若WD以精神症状为突出表现，可归属于“癫证”“狂证”“郁症”“善忘”等范畴。鲍远程等[9]认为本病主要责之于肝肾，与脑髓、心、脾相关，病性为本虚标实，以肝肾阴虚、气血不足为本，邪热、痰浊、瘀血为标。病变初起，以肝风、邪热、痰瘀等标象突出，晚期则正气大衰，先天后天俱损。杨文明等[10]认为肝豆状核变性临床表现虽复杂多样，但最多见“肝风”和“癥积”二病，其病因病机主要有禀赋不足，铜浊邪毒失于疏泄，湿热蕴结，热极动风，或痰湿阻碍气机，痰瘀互结、形成癥积。临床辨证分型以湿热内蕴、痰瘀互结、肝气郁结、肝肾阴亏等为主。本研究80例WD病人中医证型分布情况，发现痰瘀互结证占48.8%，湿热内蕴证占26.3%，脾肾阳虚证占15.0%，肝气郁结证占7.5%，肝肾阴亏证占2.5%，这与前期研究[11]基本一致。

本研究发现应用中文版UWDRS量表神经功能评分、肝脏功能评分和精神症状评分均能不同程度的评估Wilson病病人的不同中医证型。WD病人中，神经功能评分与痰瘀互结证呈正相关，与脾肾阳虚证呈负相关，Wilson病病人的神经功能评分，痰瘀互结证明显高于脾肾阳虚证。这可能与本病早期以先天不足脾肾亏虚为主，中期因虚致实以痰瘀互结为主，晚期表现为虚实夹杂的特点有关。Wilson病神经系统症状发病年龄较晚，多在肝铜蓄积期、肝铜饱和释放期后出现脑部症状，主要表现为震颤、肌张力障碍、舞蹈样运动、运动障碍或步行障碍等。后期病邪深入，铜毒沉积，络脉瘀阻，气血不通，痰瘀互结，使以上神经系统症状加重。病程越长，痰瘀证越明显，神经系统症状越重。疾病早期先天不足，后天失养，脾肾阳虚，或精不足则肝血亦虚，脾失健运，不能濡养肝木，筋脉失养，可见肢体拘急，步履艰难，动作笨拙，见肢体震颤，动作增多等，脾肾阳虚证越明显，则说明疾病部位尚浅，神经系统症状越轻。

表2 肝豆状核变性中医证型与UWDRS评分回归分析

研究发现肝脏功能评分与湿热内蕴证、脾肾阳虚证均呈正相关，随着Wilson病病人肝脏功能评分的增高，湿热内蕴证、脾肾阳虚证的临床症状越明显[12]；Wilson病肝脏损害可参照中医“臌胀、积聚”，其本是脾肾亏虚，《景岳全书·积聚》说：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”，脾肾亏虚致肾失气化，脾失健运，津液失布，铜毒不泄，蕴久化热，从而形成铜毒湿热之证，病人表现为铜浊毒邪蓄积肝脏之腹胀如鼓，面目黄染，尿黄，口苦、口干、口臭，舌苔黄腻，脉滑，与Wilson病肝脏损害临床症状相符。本病发生虽以虚为主，但往往可因虚致实，其实为铜毒湿热、痰瘀互结，且贯穿疾病始终[13]。王共强等[14]通过对116例WD中医辨证分析，发现肝功能指标中TBIL、ALT与肝胆湿热呈正相关，与本研究结果一致。

本研究发现精神症状评分与肝气郁结证呈正相关，随着Wilson病病人的精神症状评分的增高，肝气郁结证的表现越明显，并且肝气郁结证病人的精神症状评分明显高于痰瘀互结证、湿热内蕴证及脾肾阳虚证的。国外研究表明，46%～71%WD病人可出现人格障碍，典型表现为易激惹，与铜沉积引起壳核或苍白球损伤有关[15-16]；30%～60%WD病人存在抑郁，脑部铜过度沉积是引发抑郁及其他神经精神症状的重要因素[17-18]。中医认为Wilson病精神症状的发病部位在脑，与心、肝、脾、肾有关，五脏主五神。铜毒内聚，使气机不畅，脏腑功能失调，引发神志疾病[19]。铜毒沉积于肝脏，使肝脏功能失调，胆汁外泄无路，肝气郁结[20]，从而出现肝气不疏、心情抑郁、烦躁易怒、情绪低落、躁动不安等精神症状。与本研究结果一致。

综上所述，Wilson病不同中医证型的统一Wilson病评定量表评分具有一定的差异性，并且不同中医证型与统一Wilson病评定量表评分具有一定相关性。Wilson病病人中痰瘀互结证、脾肾阳虚证与统一Wilson病评定量表中神经功能及肝脏功能评分具有相关性，湿热内蕴证亦与统一Wilson病评定量表肝脏功能评分具有相关性。肝气郁结证与统一Wilson病评定量表精神症状评分具有相关性。在临床诊治WD病人时，统一Wilson病评定量表评分可作为辨证论治的客观依据，同时为评估其疗效，提供了更确切可评价指标。但是本研究也尚有一些不足，如样本量较小等，今后拟可进一步扩大样本量。