刘泓源 杨希 顾豪 胡丽 孙怡 陈辉 林晓曦

静脉畸形是临床上最常见的先天性静脉发育畸形，发病率高达0.1%，可见于全身各处[1]，且临床表现多样，严重者可累及多组织和器官，造成明显的外观缺陷或功能障碍。病灶处血液淤滞于扩张静脉腔内，导致局限性血管内凝血(LIC)，造成消耗性凝血病，可危及生命。本文报道1例涉及右上肢和躯干，且伴有溃疡、出血的严重静脉畸形病例，口服西罗莫司2年后取得良好效果，停药后随访1年无明显复发。

1 病例介绍

患儿，男，8岁，因右上肢和胸、背部缓慢增长肿物8年来院就诊。患者2月龄时首次发现病灶，仅表现为右手小指逐渐增大，未予特殊治疗。7岁时病灶增长迅速，逐渐累及右上肢及胸、背部，期间肿物破溃、出血数次。专科检查显示：右手、右臂、右侧躯干多发蓝紫色肿物，质地柔软；右手肿块累及手掌和各手指，环指对掌受限，小指对掌不能(图1)；右肘关节屈曲功能受限。上肢及胸背部MR示右上肢弥漫性等T1长T2不均匀强化信号影并累及相邻肌肉。病灶处病理活检符合静脉畸形，免疫组化示mTOR、p-mTOR、P-S6-235静脉内皮染色阳性，提示有PI3K-AKT-mTOR通路激活。家族中无类似疾病患者。最终确诊为复杂静脉畸形。

2 治疗经过及结果

该患儿在2015至2016年间多次行血管内无水乙醇硬化治疗，但无明显效果。考虑活检结果及暂无其他有效治疗手段，与患儿家属充分沟通并签署知情同意书后，于2016年6月起口服西罗莫司治疗，剂量为2 mg，2次/天。治疗6个月后右上肢病灶明显缩小。于是继续用药至24个月后，右上肢及胸背部病灶显著缩小，皮肤颜色转为正常(图2)。复查MR示，对比治疗前影像学结果，病灶显著萎缩(图3)。服药期间每3个月复查血常规，肝、肾功能，电解质，血生化等，均未见异常；偶有口腔溃疡发生，无其他严重不良反应。考虑到西罗莫司潜在的长期不良反应尚不明确，在患儿家属要求下于2018年7月停药。停药后随访1年，患儿病灶未见明显复发，右手对掌功能、右肘关节功能恢复明显。后续于右侧上臂及胸壁行局部微波治疗，效果良好，未出现不良反应。

A, B：患者婴幼儿期，病灶尚未完全扩张，症状不显著；C：患者8岁，病灶显著扩张，弥漫分布于右上肢及胸、背部 A, B: The lesions did not fully expand and associated symptoms were not significant during the patient's infancy; C: The lesions expanded significantly occupying the whole right upper limb, chest and back when the patient was 8图1 患者病程照片Fig. 1 Patient's course of the disease

A：口服西罗莫司治疗前；B：口服西罗莫司治疗1年；C：口服西罗莫司治疗2年；D：停药后1年(红色箭头处：上臂和胸壁的两个小范围瘢痕收缩区域尝试过局部微波治疗)a: Before sirolimus therapy; B: After sirolimus therapy for 1 year; C: After sirolimus therapy for 2 years; D: After withdrawal for 1 year (Red arrows: After sirolimus therapy, localized microwave treatment of upper limb and chest was attempted, remaining scar contractions)图2 患者治疗前后照片Fig. 2 Patient's photographs before and after treatment

A：右上肢及胸部口服西罗莫司治疗前；B右上肢及胸部口服西罗莫司治疗2年后；C：右前臂口服西罗莫司治疗前；D：右前臂口服西罗莫司治疗2年后a: MRI of the right upper arm and chest before sirolimus therapy; B: MRI of the right upper arm and chest after sirolimus therapy for 2 years; C: MRI of the forearm before sirolimus therapy; D: MRI of the forearm after sirolimus therapy for 2 years图3 病灶MRI观察Fig. 3 MRI observation

3 讨论

病程进展明显或出现外观及功能障碍的静脉畸形需要及时治疗，然而目前对于复杂静脉畸形的治疗尚未达成共识。对于复杂弥散的巨大静脉畸形，可供选择的治疗手段极其有限，外科治疗无从下手、难以收场；血管内硬化治疗作为新兴的一线治疗方法，虽理论上可行，临床实践中却几乎不可能实现，且风险巨大，可发生肢体坏死、神经损伤，甚至可因心肺危象导致死亡。部分危重患者因LIC导致消耗性凝血功能障碍，形成局部及全身的DIC，血小板下降而危及生命，失去治疗时间窗。本例患儿因病灶巨大，导致右上肢功能近乎丧失，既往已有多次病灶溃破、出血，且经多次血管内无水乙醇硬化治疗亦无实质性效果，如不能及时控制病灶生长恐危及生命。

西罗莫司是一种低毒性大环内酯类抗生素，主要通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)C1来抑制包括VEFG在内的多种细胞因子，具有抗血管增殖及促细胞凋亡、自噬等作用[1]。在脉管畸形和血管源性肿瘤领域，国内外陆续报道西罗莫司治疗Proteus综合征、PHACE综合征、Mafucci综合征、Gorham-Stout综合征等各类疾病，其中卡波西样血管内皮瘤(KHE)/丛状血管瘤(TA)和静脉/淋巴管脉管畸形均已进入临床二期[2]。在静脉畸形中，有研究表明约50%散发VM存在体细胞TIE2突变[3]，另外25%则存在PIK3CA体细胞突变[4]。TEK活化突变导致TIE2受体磷酸化，并进一步引起PI3K/AKT通路途经激活。多篇病例报道及临床研究显示，西罗莫司有望成为治疗复杂静脉畸形的有效药物。西罗莫司治疗低流量脉管畸形的总有效率为85%～100%，病灶体积显著缩小44%～52%[5-8]。在静脉畸形中，约75%～89%患者病灶缩小[2，6]。本例患儿在口服西罗莫司后病灶显著缩小，病灶破溃、出血等情况也明显改善，生活质量得到恢复。患儿病灶处活检和免疫组化结果提示PI3K-AKT-mTOR通路的过度激活，能够部分解释西罗莫司的良好作用，然而初次基因检测结果却未检出TEK或PIK3CA基因突变。在停药随访1年后，重新行病灶处活检及靶向二代测序(NGS)，发现TEK L914F体细胞突变。这提示我们在基因检测时应多点取样，注意收集病变区域深部血管畸形组织标本，明确西罗莫司用药适应症。

本例患儿虽在服药期间未出现严重不良反应，但是西罗莫司的潜在的用药风险值得关注，在使用过程中需密切关注不良反应。西罗莫司的常见不良反应主要包括高脂血症、中性粒细胞减少、西罗莫司相关的机会性感染。间质性肺炎是一个少见且潜在的严重不良反应[10]，严重的机会性感染可能导致死亡[5，10]。1例广泛性淋巴管异常(GLA)患者服用西罗莫司后出现顽固性胸腔积液[11]。曾有2例KHE患儿服用西罗莫司后，因免疫抑制导致机会性感染而死亡[12]。另外，西罗莫司对于生长发育是否存在不良影响亦不明确，需要进一步观察。

2017年，Goldenberg等[13]首次报道了复杂静脉畸形患者口服西罗莫司控制病灶后，成功行手术治疗。此后，鲜有报道口服西罗莫司治疗复杂静脉畸形的案例。本例患儿在口服西罗莫司2年后停药，随访1年未见明显复发，肢体功能逐渐恢复，提示我们停药后高风险的手术治疗或可不必。在密切关注远期不良反应的基础上，通过小剂量西罗莫司控制疼痛或其他并发症是一个值得进一步探索的后续治疗手段。