徐小娜，柯 苗，朱周静，刘 斌

(1.咸阳职业技术学院医药化工学院，陕西 咸阳 712000；2.陕西省中药绿色制造技术协同创新中心 陕西国际商贸学院医药学院，陕西 西安 712046)

二茂铁是一种具有特殊夹层结构的芳香族金属有机化合物，具有较强的稳定性，被广泛应用于不对称催化[1]、分子传感[2]、电化学[3]等领域，并取得了重要的研究进展。近年来，随着药物研发领域的快速发展，二茂铁独特的化学结构所展现出的优异的生物活性受到药物化学研究者的广泛关注[4]，大量的含有二茂铁结构骨架的生物活性分子被合成出来用于活性研究，如抗肿瘤活性[5]、抗疟活性[6]、抑菌活性[7-8]、DNA光解活性[9]、自由基清除活性[10]等。噁唑作为一种具有广泛生物活性的结构骨架，存在于大量的医药分子中，如利奈唑胺(Linezolid)[11]、维吉霉素(Virginiamycin)[12]等，在杀菌消炎、治疗感染性疾病方面具有重要作用。若将这两种具有生物活性的结构骨架通过化学方法结合起来进一步衍生化，有望开发出更多的活性分子。

为了研究二茂铁-噁唑活性母核在药物分子设计合成中的作用，进而开发具有更高活性的化合物，作者以二茂铁甲醛和对甲苯磺酰基异氰(TOSMIC)为原料、甲醇为反应溶剂，在K2CO3碱性条件下经过Van Leusen反应，一步合成目标化合物5-二茂铁基噁唑，通过1HNMR、13CNMR和ESI-MS对其结构进行表征，并对影响收率的主要因素进行考察。合成路线如图1所示。

图1 5-二茂铁基噁唑的合成路线Fig.1 Synthetic route of 5-ferrocenyloxazole

1 实验

1.1 试剂与仪器

二茂铁甲醛、对甲苯磺酰基异氰(TOSMIC)，泰坦科技股份有限公司；柱层析硅胶(300～400目)，青岛海洋化工厂；其它试剂均为市售分析纯。

Ascend 600型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)，德国Bruker公司；Ultima Global Spectrometer型质谱仪(ESI源)，美国Waters公司；RE-52AA型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司。

1.2 合成方法

在25 mL三口瓶中加入二茂铁甲醛214 mg(1.0 mmol)、无水甲醇15 mL、TOSMIC 215 mg(1.1 mmol)、碳酸钾276 mg(2.0 mmol)，搅拌均匀，升温,回流反应8 h；TLC监测反应结束后，减压旋蒸得到红色粗品；经硅胶柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯=20∶1)分离，得到189 mg深红色固体，收率为74.7%。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6),δ:8.31(s,1H),7.19(s,1H),4.71～4.70(m,2H),4.40～4.39(m,2H),4.12(s,5H);13CNMR(125 MHz,DMSO-d6),δ:150.66,150.56,120.09,72.20,69.27,68.97,65.74；ESI-MS,m/z:254.09[M+1]+。

2 结果与讨论

2.1 物料比对目标化合物收率的影响

固定反应溶剂为甲醇、K2CO3用量(K2CO3与二茂铁甲醛物质的量比，下同)为2.0∶1、反应温度为65 ℃(回流状态，下同)、反应时间为8 h，考察物料比(TOSMIC与二茂铁甲醛物质的量比，下同)对目标化合物收率的影响，结果见表1。

表1 物料比对目标化合物收率的影响

Tab.1 Effect of material ratio on yield of target compound

序号n(TOSMIC)∶n(二茂铁甲醛)收率/%11.0∶168.921.1∶174.731.2∶173.3

从表1可知，当物料比为1.0∶1时，目标化合物收率仅为68.9%；增加TOSMIC用量，收率明显升高，当物料比为1.1∶1时，收率达到74.7%；继续增加TOSMIC用量，收率基本保持不变。因此，确定最佳物料比为1.1∶1。

2.2 反应溶剂对目标化合物收率的影响

在确定物料比为1.1∶1后，固定K2CO3用量为2.0∶1、反应温度为65 ℃、反应时间为8 h，考察4种反应溶剂对目标化合物收率的影响。结果发现：以甲苯为反应溶剂时，目标化合物收率只有36.4%；以甲醇、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂时，收率分别为74.7%、61.5%和65.0%，其中以甲醇为反应溶剂时，收率最高。因此，确定最佳反应溶剂为甲醇。

2.3 K2CO3用量对目标化合物收率的影响

TOSMIC在K2CO3碱性条件下去质子，然后与二茂铁甲醛发生反应，另外还需要K2CO3提供碱性条件脱除TOS基团得到目标化合物。因此，K2CO3对目标化合物的合成具着重要作用。在确定物料比为1.1∶1、反应溶剂为甲醇后，固定反应温度为65 ℃、反应时间为8 h，考察K2CO3用量对目标化合物收率的影响，结果见表2。

表2 K2CO3用量对目标化合物收率的影响

Tab.2 Effect of K2CO3amount on yield of target compound

序号n(K2CO3)∶n(二茂铁甲醛)收率/%11.0∶130.521.5∶155.632.0∶174.742.5∶174.1

从表2可知，K2CO3用量为1.0∶1时，目标化合物收率仅为30.5%；随着K2CO3用量的增加，收率逐渐升高，在K2CO3用量为2.0∶1时，收率达到最高，为74.7%；继续增加K2CO3用量，收率变化不大。因此，确定最佳K2CO3用量为2.0∶1。

2.4 反应温度对目标化合物收率的影响

在确定物料比为1.1∶1、反应溶剂为甲醇、K2CO3用量为2.0∶1后，固定反应时间为8 h，考察反应温度对目标化合物收率的影响。结果发现：当反应温度为室温(25 ℃)时，目标化合物收率仅为21.2%；当反应温度升至50 ℃时，收率升高到41.0%；继续升高反应温度至65 ℃，收率达到74.7%。因此，确定最佳反应温度为65 ℃。

2.5 反应时间对目标化合物收率的影响

在确定物料比为1.1∶1、反应溶剂为甲醇、K2CO3用量为2.0∶1、反应温度为65 ℃后，考察反应时间对目标化合物收率的影响，结果见表3。

从表3可知，当反应时间为5 h时，目标化合物收率为49.7%；随着反应时间的延长，收率逐渐升高，反应8 h时，收率升至74.7%；反应9 h时，收率达到75.0%；继续延长反应时间至12 h时，收率为74.2%，变化不明显。综合考虑，确定最佳反应时间为8 h。

表3 反应时间对目标化合物收率的影响

Tab.3 Effect of reaction time on yield of target compound

序号反应时间/h收率/%1549.72766.03874.74975.051274.2

2.6 目标化合物的1HNMR、13CNMR分析

目标化合物的1HNMR和13CNMR图谱如图2所示。

图2 目标化合物的1HNMR(a)和13CNMR(b)图谱Fig.2 1HNMR(a) and 13CNMR(b) spectra of target compound

从图2a可知，δ8.31(s,1H)为噁唑环上氧原子和氮原子之间的次甲基-O-CH=N；δ7.19(s,1H)为噁唑环上与氮原子相邻的次甲基-C=CH-N；δ4.71～4.70(m,2H)、δ4.40～4.39(m,2H)、δ4.12(s,5H)均为二茂铁结构上的氢Fc-H。从图2b可知，δ150.66为噁唑环上氧原子和氮原子之间的次甲基碳-O-CH=N；δ150.56为噁唑环上氧原子和二茂铁之间的碳原子-O-C-Fc；δ120.09为噁唑环上与氮原子相邻的次甲基碳-C=CH-N；δ72.20、δ69.27、δ68.97、δ65.74均为二茂铁上的碳原子。通过1HNMR、13CNMR分析，可以确定目标化合物的正确性。

3 结论

以二茂铁甲醛和对甲苯磺酰基异氰(TOSMIC)为原料，经过Van Leusen反应，一步合成目标化合物5-二茂铁基噁唑，最佳合成条件为：物料比n(TOSMIC)∶n(二茂铁甲醛)为1.1∶1、反应溶剂为甲醇、K2CO3用量即n(K2CO3)∶n(二茂铁甲醛)为2.0∶1、反应温度为65 ℃、反应时间为8 h，在此条件下，目标化合物收率达到74.7%。该方法具有原料廉价易得、反应操作简单、收率高等优点，具有一定的应用价值。