罗寰 阮海玲 陈苗苗 任占芬

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）为临床常见弥漫性结缔组织疾病，病理表现以血管壁的炎症为主，可造成血管壁增厚，管腔狭窄，使局部组织器官缺血，从而导致全身各个器官、系统的受累，若累及中枢神经系统，则可能引发脑血管疾病[1-2]。传统的脑血管疾病危险因素包括年龄、高血压、高血脂症、肥胖、高同型半胱氨酸血症等[3]。近年来临床研究发现脑血管疾病的发病率呈现年轻化，用传统的高危因素不能完全解释，而一些非传统危险因素如自身抗体、免疫复合物、内皮功能障碍、系统性炎症反应等，可能在弥漫性结缔组织疾病早发动脉粥样硬化的发病机制中发挥促进作用[4-5]。深入研究这些非传统危险因素在SLE患者早发动脉粥样硬化的发病机制，将有助于防治SLE患者的脑血管疾病，以降低其死亡率。基于此，本研究初次尝试探究白球蛋白比值（Albumin to globulin ratio，AGR）、补体C3、C4在SLE合并脑血管病中的检测价值，旨在为临床治疗本病提供数据支持。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2018年1月至2019年10月SLE合并脑血管疾病患者136例作为研究组，女116例，男20例，年龄（32.11±6.05）岁，SLE病程（3.51±1.25）年，体质量（59.72±7.35）kg，合并症：冠心病7例，高血压10例，糖尿病5例；户籍地：城市86例，农村50例。单纯SLE患者136例作为对照组，女120例，男16例，年龄（30.92±5.95）岁，SLE病程（3.26±1.12）年，体质量（58.66±7.32）kg，合并症：冠心病5例，高血压6例，糖尿病3例；户籍地：城市80例，农村56例。

入选标准：①均符合SLE 诊断标准[6]；②研究组均结合临床表现、头颅CT 或磁共振检查确诊存在脑血管疾病；③无消化系统疾病；④对本研究药物无过敏；⑤无凝血功能障碍；⑥患者及家属知晓本研究，已签署同意书。排除标注：①急性脑血管疾病患者；②恶性肿瘤患者；③严重心肺肝功能障碍者；④肾衰竭患者；⑤合并乙肝、肺结核等传染性疾病者；⑥妊娠或哺乳期女性；⑦合并其他免疫性疾病者。

1.2 方法

指标检测方法：采集所有研究对象入组12 h内静脉血5 mL，以3 500 r/min 转速离心处理5 min，取血清置于-70℃冷藏室内备用，采用Senlo8008型全自动生化分析仪（珠海森龙生物科技有限公司生产），以溴甲酚绿法检测血清白蛋白（Albumin，ALB）、球蛋白（Globin，GLB）水平，以免疫速率散射比浊法进行检测血清补体C3、C4水平，试剂盒均购自上海信帆生物科技有限公司，计算血清AGR（ALB/GLB）。

研究组治疗方法：均给予激素联合人免疫球蛋白：静脉滴注甲基泼尼松龙（浙江仙琚制药股份有限公司国药准字H33021520）1 g/d，静脉滴注人免疫球蛋白（四川远大蜀阳药业股份有限公司，批号20120102）50 g/d，均冲击治疗3 d，3 d 后改为口服，40 mg/d；患者病情稳定后静脉滴注环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32026196），400 mg/d，每2周给药1次。

疗效评估方法[7]：治疗28 d 后评估，显效：经治疗，中枢神经系统表现完全消失，随访期间无复发；有效：中枢神经系统表现明显减轻，但未完全消失；无效：中枢神经系统表现无明显减轻，甚至加重。

1.3 观察指标

①两组血清AGR、补体C3、C4水平。②探究血清AGR、补体C3、C4对SLE合并脑血管病的诊断价值。③比较研究组不同疗效患者血清AGR、补体C3、C4水平。④探究血清AGR、补体C3、C4与SLE合并脑血管疾病患者疗效的关系。⑤随访28 d，采用卡普兰-迈耶曲线分析SLE合并脑血管疾病患者生存情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行数据处理，计量资料以（）表示，采用t检验，单因素方差分析，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，通过Logistic 进行多因素回归分析，采用受试者工作（Receiver operating characteristic，ROC）曲线分析诊断价值，采用卡普兰-迈耶曲线分析生存情况，Log-Rank 检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本资料比较

两组性别、年龄、SLE病程、体质量、合并症、户籍地等比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较（±s）Table1 Comparison of two groups of general information（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）Table1 Comparison of two groups of general information（±s）

项目性别（女/男）年龄（岁）SLE病程（年）体质量（kg）合并症（例）冠心病高血压糖尿病户籍地（例）城市农村研究组（n=136）116/20 32.11±6.05 3.51±1.25 59.72±7.35 7（5.15）10（7.35）5（3.68）86（63.24）50（36.76）对照组（n=136）120/16 30.92±5.95 3.26±1.12 58.66±7.32 5（3.68）6（4.41）3（2.21）80（58.82）56（41.18）t/χ2值0.512 1.635 1.737 1.192 0.349 1.063 0.129 0.557 P值0.474 0.103 0.084 0.234 0.555 0.303 0.720 0.456

2.2 两组血清AGR、补体C3、C4水平

研究组血清AGR、补体C3、C4水平较对照组低（P<0.05），见表2。

表2 两组血清AGR、补体C3、C4水平比较（±s）Table2 Serum AGR、complement C3、C4 levels were compared between the 2 groups（±s）

表2 两组血清AGR、补体C3、C4水平比较（±s）Table2 Serum AGR、complement C3、C4 levels were compared between the 2 groups（±s）

组别研究组对照组t值P值n 136 136 AGR 0.92±0.20 1.16±0.25 8.742＜0.001补体C3（g/L）0.45±0.13 0.96±0.32 17.220＜0.001补体C4（g/L）0.16±0.04 0.32±0.10 17.325＜0.001

2.3 血清AGR、补体C3、C4对SLE合并脑血管病诊断价值

血清AGR、补体CD、C4对SLE合并脑血管病的诊断价值，见表3。

表3 血清AGR、补体C3、C4对SLE 病诊断价值Table3 The diagnostic value of serum AGR,complement C3 and C4 in SLE

2.4 血清AGR、补体C3、C4联合诊断SLE合并脑血管病的价值

血清AGR、补体C3、C4联合诊断SLE合并脑血管病的AUC为0.862，95%CI为0.815～0.901，Z统计=16.163，P<0.05，截断值诊断敏感度为74.26%，特异度为86.76%，见图1。

2.5 不同疗效患者血清AGR、补体C3、C4水平

不同疗效患者血清AGR、补体C3、C4水平相比，显效患者血清AGR、补体C3、C4水平＞好转患者＞无效患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 不同疗效患者血清AGR、补体C3、C4水平比较（±s）Table4 The level of serum AGR、complement C3、C4 in different patients（±s）

表4 不同疗效患者血清AGR、补体C3、C4水平比较（±s）Table4 The level of serum AGR、complement C3、C4 in different patients（±s）

组别显效患者好转患者无效患者F值P值n 77 34 25 AGR 1.06±0.23 0.87±0.20 0.56±0.17 53.277＜0.001补体C3（g/L）0.55±0.12 0.44±0.10 0.25±0.07 74.713＜0.001补体C4（g/L）0.20±0.06 0.14±0.04 0.06±0.02 76.540＜0.001

2.6 血清AGR、补体C3、C4水平与疗效的关系

以SLE合并脑血管病疗效作因变量，将血清AGR、补体C3、C4 作为自变量，纳入Logistic回归分析显示，血清AGR、补体C3、C4水平与SLE合并脑血管病患者疗效显著相关（P＜0.05），见表5。

表5 血清AGR、补体C3、C4水平与疗效的关系Table5 Relationship between serum AGR、complement C3、C4 level and efficacy

2.7 生存分析

根据研究组血清AGR、补体C3、C4水平均数分为高表达患者、低表达患者。随访28 d，血清AGR、补体C3、C4 高表达患者生存率高于低表达患者（χ2=6.351、8.377、4.796，P=0.012、0.004、0.029），见图2。

3 讨论

目前，SLE合并脑血管病的发病机制尚未明确，SLE 的主要病理表现为炎症反应及血管异常[8]。既往大量研究显示，SLE患者疾病活动时，机体大量消耗补体C3、C4，出现低补体血症[9]。且新修订的SLE 的诊断标准加入补体C3、C4 检测，提示补体C3、C4 参与SLE 的发生和疾病进展。SLE患者体内存在多种相关自身抗体，在补体C3、C4 介导作用下，这些抗体与对应抗原结合形成免疫复合物，并附着于血管壁，从而刺激血管炎症发生发展[10]。当免疫复合物沉积在脑血管时，可引起脑血管炎，且主要以脑血管阻塞为主要表现，最终导致脑细胞缺血缺氧，形成脑血管疾病[11]。结果提示血清补体C3、C4 的低表达增加SLE患者并发脑血管疾病风险。且本研究发现血清补体C3、C4 在诊断SLE 方面具有一定价值，但存在诊断敏感度较低的不足。

SLE可引起多系统损害，且伴有多种自身抗体，肝脏是最易受累脏器。国外学者Sule SD 等[13]报道指出ALB 水平降低与狼疮患者肾脏疾病有关。GLB 具有免疫作用，当免疫系统遇到外来的病原体时会根据病原体的不同产生不同数量的GLB，如果病原体比较难以消灭，免疫系统会刺激淋巴细胞产生更多的GLB，直到入侵物被球蛋白消灭为止[14]。SLE 同样会刺激机体免疫系统大量释放GLB，同时会大量消耗ALB，导致二者比值AGR 降低。低蛋白血症也是SLE合并脑血管病发病机制的一种假说，但AGR 与SLE合并脑血管病的研究较少。本研究发现，SLE合并脑血管病患者的血清AGR 低于单纯SLE患者，与SLE患者并发脑血管病也有密切联系。范君[15]通过多因素回归分析模型发现，血清AGR 下降是SLE合并脑血管病的危险因素之一。证实了本研究结果的正确性。SLE 引起患者肝功能受损，进而导致ALB 合成、分泌减少，而疾病持续刺激机体释放GLB，表现为血清AGR 下降，ALB 抗氧化、抗炎作用降低，增加脑血管发生风险。

有调查显示，50%～75%的SLE患者病情累及中枢神经系统，也是SLE 最严重的并发症之一，其临床表现复杂多样，且患者病情多危重，诊断和治疗均具有一定困难[16]。及时检出并给予有效治疗，对改善患者预后至关重要。本研究发现，血清AGR、补体C3、C4联合诊断SLE合并脑血管病的AUC 高于各指标单一诊断，诊断敏感度、特异度均得到一定改善，可辅助临床诊断SLE合并脑血管疾病，积极开展对应治疗。

综上可知，SLE合并脑血管病患者的血清AGR及补体C3、C4 均呈现异常低表达状态，检测上述指标可辅助临床诊断SLE合并脑血管疾病，在评估患者治疗效果及判断预后方面具有较大发展潜力。