周肖龙 张 宁 王春检 张金杰

1 滨州医学院附属医院药学部 山东 滨州 256603；2 山东省药学科学院 山东 济南 250101

脑梗死病因诸多，最终会导致局部脑组织供血障碍和缺血缺氧病变，进而产生坏死或者软化，导致临床神经功能缺损。大动脉粥样硬化性脑梗死是急性脑梗死中一种常见的类型，以老年人多见，临床上多采用药物治疗，主要治疗方案包括早期溶栓、以氯吡格雷或阿司匹林为主的抗血小板聚集治疗、降压治疗等[1]。近年来较多文献报道了抗凝剂阿加曲班联合抗血小板药物氯吡格雷治疗急性脑梗死的临床研究，但尚缺乏两者联用治疗效果和安全性的系统性循证医学证据。本文应用Meta分析方法系统评价了氯吡格雷与阿加曲班联合治疗大动脉粥样硬化性脑梗死的临床疗效果及不良反应，为两者联用治疗脑梗死提供一定的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型 研究阿加曲班联合氯吡格雷治疗脑梗死的随机对照临床试验(RCT)。

1.1.2 研究对象 经临床确诊脑梗死， 且符合大动脉粥样硬化脑梗死的相关诊断标准。

1.1.3 干预措施 对照组采用氯吡格雷治疗，实验组在对照组基础上加用阿加曲班治疗。对照组氯吡格雷治疗2周，75 mg/次，1次/日；实验组加用阿加曲班治疗，前2日为60 mg/次，1次/日，第3～7天为10 mg/日，连续治疗2周。

1.1.4 治疗结局 治疗2周后试验组和对照组的治疗有效率、治疗前和治疗2周后神经功能缺损(national institute of health stroke scale，NIHSS)评分、日常生活能力Barthel评分、出血不良反应。主要结局指标为总有效率，次要结局指标为NIHSS评分、Barthel评分、出血不良反应。

1.2 排除标准 不符合规定的研究设计、研究对象或干预措施的研究；相应结局指标未提供的研究；全文无法获得的研究

1.3 文献检索策略 以“阿加曲班”“氯吡格雷”“泰嘉”“波立维”“脑梗死”“脑梗塞”“脑血栓”“脑中风”“脑卒中”为中文的检索词，英文检索词采用“ischeamic stroke”“ischemic stroke”“brain ischemia”“cerebral infarction”“brain infarction”“clopiogrel argatraban”。通过计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文摘数据库(CBM)以及Pubmed、Embase、Cochrane Library。检索年限为建库至2019年11月31日。

1.4 资料提取 由2个研究者根据制定的文献纳入和排除标准，独立进行文献筛选，当遇到意见不同时，通过共同讨论并进一步征求其他专业人员意见后，决定文献是否最终被纳入分析。

1.5 纳入文献的质量评价 纳入文献的质量风险评估采用Cochrane系统评价手册方法，主要包括随机序列产生、分配隐藏、盲法实施情况、结局数据的完整性、选择性发表和其它偏倚来源。

1.6 统计学方法 应用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。比值比(odds ratio,OR)和95%置信区间(confidence interval，CI)用于表示二分类变量的效应量大小，均数差(mean difference，MD)和95%CI用于表示连续性变量的效应量大小。P<0.05表明差异具有统计学意义。异质性检验采用卡方检验，P>0.1，I2<50%时采用固定效应模型进行Meta分析；P>0.1，I2>50%采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过数据库检索共获得相关文献161篇，首先删除重复文献，然后通过阅读文献题目和摘要排除不符合纳入标准的文献，最后阅读全文排除不符合纳入标准的文献，最终纳入7篇[2-8]共678个病例进行Meta分析。

2.2 纳入文献特征及质量评估 7项研究均为随机对照临床试验， 678例患者中试验组有339例，对照组339例。纳入文献的基本特征如表1所示。纳入研究中，有4项研究[5-8]报道了随机分配的方法，其余文献未报道具体的随机分配方法，7篇文献中均未描述分配隐藏方案及盲法情况，各项研究的质量风险评估见图1。

表1 纳入文献基本情况

注：T，试验组；C，对照组；①总有效率；②NIHSS；③Barthel；④出血不良反应。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗有效率 治疗总有效率数据在其中6项研究[2-3,5-8]中被报道，试验组共302例，对照组302例，结果显示，试验组治疗总有效率(92.7%)大于治疗组的有效率(74.5%)，差异具有统计学意义(P<0.001)，合并效应量OR=4.39 ，见图2。治疗总有效率的漏斗图显示无明显发表偏倚，见图3。敏感性分析结果显示排除任一研究对结果无影响，结果稳定，见表2。

2.3.2 NIHSS评分 6项研究[2-5,7-8]报道了治疗前后神经功能缺损的NIHSS评分，Meta分析结果显示，治疗前后的NIHSS评分差异试验组优于对照组(P<0.001)，均数差MD=-1.97，见图4。

2.3.3 Barthel指数评分 4项研究[2,4,7-8]报道了治疗前和治疗后的日常生活能力评分，Meta分析结果显示，试验组Barthel评分高于对照组，(MD=7.85，P<0.001)，见图5。

2.3.4 不良反应 6项研究[2-7]报道了出血不良反应，报道较多的出血主要为牙龈出血和粘膜出血，Meta分析结果也显示，试验组与对照组的出血不良反应无统计学差异(OR=0.72)，见图6。

3 讨论

脑卒中在我国疾病死亡率中居于首位，而急性缺血性脑卒中占全部脑卒中的60%～80%，其治疗也备受关注。大动脉粥样硬化性脑梗死是缺血性脑卒中的一种常见病理类型，临床发病率较高，药物治疗是动脉粥样硬化性脑梗死患者的主要治疗方法，贯穿治疗始终。抗血小板药物是主要治疗药物之一。

阿加曲班是一种人工合成的低分子左旋精氨酸衍生物，通过直接抑制凝血酶发挥作用。阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的应用建议[9]中，建议阿加曲班适用于发病小于48 h的缺血性脑卒中的急性期患者。本文考察了抗血小板药物氯吡格雷联合抗凝剂阿加曲班的治疗效果和安全性。结果显示氯吡格雷联合阿加曲班治疗大动脉粥样硬化性脑梗死较单用氯吡格雷显著提高了治疗有效率，神经功能缺失评分得到显著改善，日常生活能力评分得到了有效提高，并且未见显著的粘膜或牙龈出血等不良反应增加。但本文所纳入的研究均未进行长期随访，因此两药联用对患者远期预后的影响还有待进一步评价。

本研究也存在一定的局限性和不足，首先，虽然进行了外文数据库的检索，但仅有中文文献被纳入，可能存在一定的地域偏倚；其次纳入的文献样本量偏小，文献质量不高。

综上所述，与单用氯吡格雷相比，阿加曲班联合氯吡格雷提高了大动脉粥样硬化性脑梗死的治疗有效率，并能改善短期内神经功能缺损表现和日常生活能力。而更加可靠的证据还需要开展多中心、大样本的高质量的随机对照临床试验来提供。