马红丽，高敬书，谢梁震，杨新鸣，吴效科

临床试验数据管理是通过数据管理计划、试验实施步骤的制定和质量控制措施的执行，在很大程度上保证临床研究过程的科学严谨，使数据结果更为真实可靠[1]。目前我国临床试验过程中存在研究者或助手缺乏科学严谨的研究态度、疗效结局指标设计不合理，试验中不良事件、合并用药等数据收集不全面等情况[2-3]。这些临床研究中数据管理的不规范，影响了对临床试验干预措施有效性和安全性的科学客观评价[4]，也影响了将中医药临床疗效进一步推向世界的步伐。按照国际临床数据管理规范[5-6]，在数据管理和统计的环节上，通常采用独立第三方的数据管理机构，即数据协调委员会（Data Coordination Committee，DCC）。文章以一项多中心不孕症临床研究“针刺和氯米芬对多囊卵巢综合征无排卵妇女活产率的影响”（PCOSAct）项目[7-8]中DCC的建立、人员组成、作用特点以及在临床试验不同阶段的运行管理为例，旨在探讨临床试验管理中设立DCC的重要性，并分享相关的实践经验，为DCC在我国临床试验中的科学合理应用提供参考。

1 PCOSAct项目DCC的建立

1.1 DCC建立的意义 PCOSAct项目为一项多中心、大样本的临床随机对照研究，其主要结局指标为活产率，随访时间长达9个月。多中心、大样本、随访时间长就意味着临床研究质控管理的复杂与困难。为了保证数据质量，依据我国《临床试验数据管理工作技术指南》[4]及国际临床研究管理模式[5]，本项目成立了独立第三方的DCC。

1.2 DCC的人员组成及职责 DCC人员组成包括负责人、数据核查员、数据协调员和质控管理人员。本项目聘请美国国立卫生研究院（NIH）生殖医学协作网（RMN）的DCC负责人兼职担任本项目DCC负责人，下设专门的管理办公室及相关匹配工作人员4名。本项目中每名DCC工作人员都具有妇产科学或统计学的专业背景，并经过临床试验数据管理的专业培训，具有较高的临床试验管理水平和丰富的专业知识。其中数据核查员2名，负责对数据库中日常数据的核查，数据的提取及统计分析。数据协调员1名，专职负责与各分中心研究助手进行数据问题的沟通，及时将核查出的各种问题反馈给分中心研究助手，并监督与指导其及时将数据库中缺失及错误内容进行更新。质控员1名，每年到各分中心进行1～2次现场监察，根据各分中心的不同情况，包括研究进度和研究质量等，现场核对纸质病例报告表（CRF）与电子数据库的一致性，实地检查并解决远程沟通中未发现的问题，如仪器设备的使用，研究流程或针刺操作的细节等问题。

1.3 电子数据收集平台的选择 目前，多数临床试验采用纸质版CRF和基于网络的电子数据采集和管理系统（Electronic Data Capture，EDC）同时录入的模式。在多中心的临床试验进展过程中，DCC对试验数据的监控主要通过实时更新的EDC来实现，以便随时了解临床试验的执行情况、进度和数据质量。因此，选择一个适合临床试验运行、便于操作的电子数据库平台对临床试验的数据管理至关重要。在试验开始前，DCC需要根据临床试验的特点，纸质版CRF的具体内容，选择一个适合的电子数据库，构建好方便研究助手操作和录入的电子病例报告表（eCRF），并提供数据库系统操作说明，为各分中心研究助手进行培训。PCOSAct研究中，DCC选择了Resman临床试验电子管理公共平台来进行数据的录入与收集。该平台最大的特点是自主性比较强，可自行设置试验管理流程、添加各种测量指标，构建不同的eCRF，因此可适用于各种不同的临床试验。

2 中西医结合不孕症临床试验中DCC的特点与优势

2.1 适宜性和独特性 我国是中医药的发源地和临床实践地，不孕不育是中医药的特色优势领域，在国际和国内具有广泛临床基础。基于临床实践和实证经验的临床研究，是中医药疗效科学证据的最好表达，具有除我国以外其他国家进行实施的不可替代性。按照国际规范收集中西医结合的临床数据，就是基于DCC规范[5-6]进行数据管理，遵循临床试验报告规范（CONSORT）[9]、不孕症临床试验报告规范（IMPRINT）简称哈尔滨共识[10-11]和针刺临床试验报告规范（STRICTA）[12]等国际公认的标准规范报告指南是体现这种适宜性和独特性的最好表达。

2.2 研究对象多样性 不孕不育的问题不是女性个人的问题，而是涉及到整个家庭，观察对象包括受试者本人、受试者丈夫和胎儿/新生儿。不孕症试验的完成需要夫妻双方共同承担，因此受试者丈夫的意愿、身体状况以及工作时间与地点等问题也是本试验的观测目标，如本试验中要求受试者丈夫签署知情同意，精液常规符合纳入标准，每周保证同房次数2～3次，不允许出现两地分居等情况。对胎儿/新生儿出现的所有异常情况都需要进行观察、记录在案，并采取有效的解决措施。

2.3 数据的安全性与真实性 不孕症临床试验涉及女性整个孕产过程及其人口出生，有国家法定部门妇幼司、妇幼处等专项管理。干预措施如药品等的安全性和有效性直接体现下一代健康，DCC尤其关注新生儿发育异常和出生缺陷等安全性指标，这是其他临床试验所不具备的。此外，活产的相关信息如胎儿出生时间、胎儿性别、活产儿出生证、婴儿发育缺陷证明等遵照国家对于孕产妇的各种法律规定，都是有证可寻，有据可查，具有国家法律效应，保证了试验结果的真实性。

2.4 稳定性与可持续性 不孕症临床试验的特殊性在于不是治疗结束试验就完成了，试验中很多重要指标均是在受试者受孕后，即出组后开始收集的，包括主要结局指标活产率及次要结局指标临床妊娠率、流产率、妊娠并发症、妊娠期间不良事件、新生儿信息及产后并发症及合并用药等信息及证据的收集。因此，DCC专门成立了产科结局指标收集小组。DCC人员组成稳定，分工固定，可实现专人专责，由指定人员对所有受孕后的受试者统一进行电话随访，随时与这些孕妇保持联络，并提供免费的孕期指导。这些交流让随访人员与受试者之间建立了良好的信任关系，一方面让她们在孕期得到了专业的孕期保健与指导，一方面保证了研究中产科结局收集的全面性和完整性，又避免了由临床试验周期长，工作人员流动性大等带来的质控偏倚问题。

3 DCC在临床试验不同阶段的作用

DCC作为临床试验的中间枢纽，在临床试验的进展过程中具有举足轻重的作用，上对项目组专家，数据安全与监测委员会（DSMB）专家，下对各家分中心研究者、研究助手均需做到直接联络与沟通，其具体工作内容及作用见图1。

3.1 临床试验实施前 在试验研究方案起草阶段，需有DCC统计人员参与，进行样本量的估算，确保试验方案设计及随机分组的合理性；由DCC产生随机序列，并指导进行药品的编盲；制定研究方案对应的统计分析计划（statistical analysis plan，SAP），以避免在数据管理过程以及随后的统计分析方法选择上发生偏倚；选择适合的电子数据收集平台及构建eCRF。

①参与研究方案设计。在PCOSAct研究中，由DCC负责人参与研究方案的设计，提出将研究分组由3组改为4组[13-14]，形成2×2的析因设计方案，这种方案设计不仅能检验针刺与氯米芬各自的效应，还能够验证针刺与氯米芬是否具有交互效应，成为本研究方法中西医结合（即针刺和氯米芬）方案设计亮点，为未来的研究提供示范效应。

②随机与编盲。由DCC数据管理人员根据研究方案产生随机序列，并在其监督下进行氯米芬药品的编盲，其余课题参与人员均不参与此过程。

③构建eCRF。PCOSAct研究选择Resman电子数据收集平台，在试验开始前需按照纸质版CRF构建出eCRF，提供数据库录入操作说明，为各分中心研究者及助手的培训做准备。还需为各分中心研究者和研究助手设定数据库使用权限。

④制定统计分析计划SAP。在研究方案确定后，DCC与课题负责人共同商定初步的统计分析计划，并形成文件签字存档。SAP与研究方案可单独或合并发表英文文章。

3.2 临床试验运行过程中 在临床试验实施过程中，DCC要实行严格的质控措施，定期核查数据库，全面保证数据的质量，保证数据收集的及时性和准确性；DCC需要负责提供每月1次的DCC报告，组织每季度1次的DSMB电话会议，并提供会议资料与数据；定期召开研究助手电话会议，偏离违反事件及严重不良事件（SAE）的上报处理等。

图1 DCC在临床试验中的运行与作用

3.2.1 数据库定期核查①录入进度核查。DCC数据管理人员要定期对数据录入的及时性进行核查，要求各分中心助手将已经随机接受治疗的受试者相关信息在2周内更新到数据库中，DCC每2周进行核查1次，如受试者已随机入组，但数据库中内容未及时录入；或受试者已完成1个月治疗，但治疗期间相关检查与结果未录入。②缺失值核查。对已经录入数据进行全面核查，是否有缺项漏项。③准确性核查。对数据库中数据进行逻辑错误核查、非法值核查和范围核查。如身高录入为“265 cm”，体质量录入为“505 kg”等电脑录入错误；或需要妇产科专业人士参与的逻辑核查，如受孕选“否”，妊娠选“是”，或者排卵选“否”，妊娠选“是”等逻辑错误。④纠正共性错误。在数据收集与核查过程中，若发现存在缺陷和漏洞，应及时采取补救措施。这些缺陷和漏洞可能是研究方案、CRF设计不合理或研究流程不完善导致各研究助手理解有差异，或者由于粗心导致的。如录入数据的单位问题，腰围臀围的单位都是cm，很多分中心助手将“寸”作为单位直接录入CRF表和数据库中。又如本研究中对妇科超声子宫大小单位为cm，卵巢大小单位为mm。由于不同分中心超声室报告单的不同，很多分中心助手直接将报告单上的数字录入CRF表和数据库，忽略了单位的统一和换算问题。⑤形成核查清单。每次数据核查，数据核查员将所有问题汇总形成疑问清单反馈给各分中心研究助手，并由专职负责沟通的人员督促各研究助手将核查出的缺失数据或错误数据及时进行改正。

3.2.2 DCC数据报告DCC需每个月提供1份数据报告供项目执行委员会（SC）专家[15]和DSMB专家对研究进度、试验质量和安全进行整体监控。DCC报告重点为各分中心入组进度，受试者筛查情况，重点指标排卵、受孕、活产等数据收集的完整性。

3.2.3 定期召开电话会议①研究助手会议。每个月定期召开研究助手间的电话会议或者网络语音会议。重点针对排卵、受孕、活产等主要结局指标及不良事件和严重不良事件等重要指标的收集。在会议中，会对这些指标的定义反复进行解释，将各研究助手认为的特殊病例或特殊情况拿出来讨论，举例分析，让大家明确以后再遇到这种情况如何处理和应对。对已上报的不良事件和严重不良事件进行点评，明确不良事件的分类、上报格式与填写内容。对各分中心反复出现的共性错误进行强调，避免错误的重复发生。②DSMB电话会议。依照国际临床研究管理运行模式，PCOSAct项目中DSMB成员包含有围生医学、生殖内分泌学、针灸学、流行病学、临床试验管理与伦理学、法律学等6位专家，是一个多学科交叉、国内外合作团队[16]。DSMB会议每3个月召开一次，在DSMB电话会议召开前DCC需提供1份DSMB报告，邮件发送给各位专家，以便各位专家及时了解试验进展、数据及受试者安全情况。DSMB报告主要关注各分中心入组进度，各组受试者是否为平均分配，在基本情况如年龄、体质量、不孕时间、以前是否接受过类似治疗方案等问题上是否匹配，试验中受试者脱落情况以及严重不良事件的上报和处理情况。

3.2.4 组织现场监察DCC质控人员组织协调项目组、医院管理人员和方案设计专家至各分中心进行每年1～2次的现场监察。现场随机抽取10%～20%的CRF详细检查，并与电子数据库中录入的内容一一核对，现场观察受试者入组流程、发药流程、针刺操作及受试者血标本收集及储存是否符合标准规范，发现问题能现场解决的务必现场解决，不能现场解决的DCC会跟踪随访，直至问题全部解决。

3.2.5 数据库后台保障DCC需保障数据库安全平稳的运行与应用。PCOSAct项目实施初期，由于样本量较大，数据较多，出现了数据平台运行缓慢，页面的切换需要等待时间长，录入结束后提交保存不成功等问题，极其影响工作效率。在与数据平台Resman系统负责人及技术后台工程师沟通与交流数次后达成共识，对平台的软件、硬件设施进行了更新，对数据库系统进行升级，构建了一个功能更加完善的数据管理平台，解决了之前数据库平台反应慢、工作效率低的问题。

3.3 临床试验运行后期 试验运行后期，DCC的工作内容主要包括对已收集到数据制定详细完整的核查方案，并进行数据的清理、核查。因数据清理工作耗时较长，因此多在试验未结束时就开始。PCOSAct项目试验数据清理自2015年初开始进行，此时还有10余名受试者尚未完成治疗，直至全部妊娠随访结束后，共历时将近1年的时间。DCC还要参与对实验室样本检测的质控，尽量减少错误数据的发生。

3.3.1 临床数据核查尽管在临床试验实施过程中，DCC定期对数据进行了核查。在统计分析前，还要将数据库平台中的数据全部导出，再次进行全部数据的清理与核查。DCC数据处理人员与研究者共同制定数据核查计划，CRF中所有需要统计的数据均要列入核查计划[17]。主要可分为基本核查和专业核查两类。基本核查是对所有列入统计分析的数据进行缺失值、非法值、随机化核查、违背方案核查、时间窗核查、逻辑核查、范围核查等。专业核查是指与不孕症相关的数据，1名PCOS女性自计划妊娠至成功分娩，包含了排卵、受孕、妊娠、或流产、早产或活产、胎儿/新生儿出生等过程，这些数据内在的逻辑关系体现了人类生殖的全过程，这一过程存在着先后顺序、逻辑关系和很多必然条件，为不孕症试验的数据核查工作增加了难度。因此需要妇科专业背景的人员参与到核查工作中。所有数据核查结束后形成数据管理报告，对所有问题数据的处理方案都要记录在案。

3.3.2 生物样本核查PCOSAct项目中实验室指标分为2大类，1类是研究过程中在当地分中心的检测指标，1类是留取血标本在中心实验室进行统一检测。在分中心检测的指标主要为孕酮和hCG，这是判断受试者是否排卵和受孕的标准，以指导随后的治疗。其余不是在治疗过程中必须明确的指标均统一在中心实验室进行检测。这样可以避免在不同医院间由于试剂盒不同、机器不同而带来的检测差异和报告偏倚。因此，DCC要与实验室研究人员共同制定实验室检测血样本的流程，尽量避免过程中出现错误或者可能影响数据准确性的问题出现。如在检测前要确定标本编码的问题，确保血标本与每名受试者一一对应。检测结果出来后，要对结果进行数据核查，并随机抽样进行结果的再次验证。有一些异常值、缺失值等需要核对标本是否出现溶血，或者标本量不够等等问题，除外标本质量问题外，针对一些特殊值，如检测结果为“零”或者“负值”等情况，要与实验室研究人员商议后，在标本量充足的前提下进行复检。

3.4 临床试验结束后 临床试验完成后，DCC最重要的工作是对结果进行统计分析。一项大样本的临床试验需要历时几年的时间，耗费大量的人力、财力，就为了最后的结果“阴性”还是“阳性”。DCC，作为独立的第三方机构来揭示研究结果，可以做到不偏不倚，实事求是，增加结果的可信度。

3.4.1 统计分析试验完成后，要按照统计分析计划进行盲态下的统计分析工作。此时可进行一级揭盲，明确受试者的分组情况。一般情况下要严格按照统计分析计划中人群划分、统计指标和方法进行，形成初步的统计分析报告。DCC与研究者要组织召开一次SC会议和DSMB会议，所有专家认可此过程与结果并无异议后再进行下一步的工作。

对于该临床试验论文发表，论文发表委员会专家组会提供一至两个意向杂志，DCC统计人员应与主要研究者商定后按照杂志要求设计表格样式、报告研究内容。若审稿专家有意见修回，也应是DCC统计人员按照审稿人意见不断调整表格样式或结果表达方式，直至文章成功发表。

3.4.2 数据的保存和共享临床试验结束后，研究中得到的所有数据均由DCC妥善保存，并与各分中心或其他合作者之间形成数据与资源的共享。数据的开放和共享不但可以提高研究的效率和可信度，还可增强研究数据跨领域合作与重复性利用，这是大势所趋。目前，很多国际杂志在投稿时，都要求提供原始数据仓储的位置和方式。

综上所述，PCOSAct项目采用独立第三方的DCC管理模式，最大限度地保障了临床研究的质量，体现了数据管理的及时性、准确性、完整性、可溯源性、便捷性、远程性和共享性，是临床研究中质量控制体系中的核心部门。DCC的良好运行既能体现方案设计的优势和高度，又保证了数据的高度一致性，便于后期的统计分析。近年来，我国相继开展制定了各项规章制度来提高临床试验的质量，采用第三方数据管理，将DCC的管理模式普及并贯穿临床试验的全过程，可为我国药物临床试验的质量提供保障，为临床试验国际化的推广奠定基础。